蓝斑调控疼痛和压力应激相关疾病的研究进展

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『蓝斑(LC)-去甲肾上腺素能系统』是中枢神经系统去甲肾上腺素的主要来源，参与疼痛和应激相关疾病（如焦虑抑郁障碍）的调节。

但其中的机制尚未完全阐明，过去由于技术的局限性影响了研究人员对于LC系统更精细的神经元核团的功能探索。现如今的技术革命使我们更加详细的了解LC系统在人体所承担的功能，揭示了其对不同神经活动调控方向的多样性。

近期Suárez-Pereira I 等作者在Biol Psychiatry杂志上发表了题为“The Role of the Locus Coeruleus in Pain and Associated Stress-Related Disorders”的综述。

该综述介绍了LC-去甲肾上腺素能系统的下行神经通路在疼痛及其焦虑抑郁共病中的作用，LC通过作用于髓质、前额叶皮层和杏仁核发挥促进疼痛以及焦虑、负面情绪记忆和行为绝望的作用。

01      疼痛和压力相关疾病

『疼痛』是一种带有感觉和情感成分的令人不快的主观体验，这是机体为了觉察个体所经受的危险而产生的警觉信号，以避免进一步的损伤。

压力应急反应促使疼痛发挥了对个体的保护作用，比如避免烫伤。然而，『慢性疼痛』的时长远超过了促使保护反应发生的时间范围，所产生的效应也不再具备保护性。

慢性疼痛患者常患有『压力应激相关性疾病』，尤其是『焦虑和抑郁』，两者之间会形成恶性循环，不仅互相加重症状，还会恶化治疗效果。

每种现象都有相应的生物学解剖基础，而不管是感觉到疼痛，还是压力应激所引起的焦虑抑郁状态，都伴随着蓝斑(LC)-去甲肾上腺素能系统的激活，因此LC可能在疼痛焦虑抑郁共病中发挥了重要作用。

新技术的革命为详细了解LC相关神经环路在慢性疼痛中所发挥的功能提供了可能性，本篇综述主要介绍了LC传出神经通路调控疼痛—应激共病的研究进展。

02      探索LC-去甲肾上腺素能神经通路的新技术

LC是位于脑干中的神经元组织，大约含有20万个神经元，负责支配和接收来自不同大脑区域及脊髓(SC)的神经纤维。

LC在过去一直被视为解剖和功能单一的细胞核团，新技术的革命使得特异性激活某个神经环路成为可能，这也逐渐揭示了LC组织和功能的复杂性（图1）。

（图1 评估LC功能的新技术）

03     慢性疼痛和焦虑抑郁共病

急性疼痛持续时间短，当危害源消失时便不复存在，可以对我们的机体发挥保护性作用，但慢性疼痛发作时间长，即使危害源消失也会持续存在，并伴随认知和焦虑抑郁等情感症状(图2A)。

『神经病理性疼痛』是一种由躯体感觉神经系统病变或疾病所引起的常见慢性疼痛类型，如疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、HIV感染等，而LC是许多神经性疼痛治疗药物（如度洛西汀、文拉法辛、普瑞巴林）的作用靶点。

 3.1 LC与慢性疼痛及相关神经环路

从急性疼痛逐渐发展为慢性疼痛是致痛、镇痛介质激活和失活的动态演变过程(图2A-C)。LC可以避免急性疼痛的痛觉过激，但其在慢性疼痛中的作用尚不明确，或抑制疼痛进展，或促进疼痛过敏，其中所涉及的神经环路也被逐渐揭示：

通过化学遗传激活LC→SC神经投射可以降低后肢神经损伤后的痛觉敏感性，而LC→PFC激活所产生的效应则是加剧自发性疼痛，脊髓上神经中枢PFC所产生的促痛作用可能处于优势地位，从而抵消了SC投射的抑痛效应（图3）。

这或许也是神经病理性疼痛相关治疗药物有限性的原因所在，因为不同神经区域对疼痛的控制并不具有同向性。

（图3 慢性疼痛中LC通路的化学遗传学和光遗传学激活）

 3.2 LC参与焦虑抑郁和  认知改变的神经环路

神经损伤后会立刻产生痛觉过敏，而焦虑抑郁和认知症状则出现于几周后，这种时间上的延后性或许为我们预防疼痛后相关情绪和认知障碍提供了『空窗期』。

短期疼痛（1-2周）以痛觉过敏为主要症状，而长期疼痛会在此基础上伴随情绪和认知症状（图2A-G）。该相关性在位置逃避实验中得到了证实，如图2F白色区域为焦虑区，黑暗区域为安全区但会受到伤害性刺激，可以通过动物对区域的选择性来反应其对疼痛刺激和焦虑的感知能力。

结果显示经历疼痛1周的动物更倾向于白色焦虑区域，而4周的则为黑暗区域（图2B、C），表明随着疼痛的延续致使大脑对焦虑相关情绪的感知发生改变。

长期疼痛动物模型认知功能的的改变主要表现为，注意力和工作记忆受损及对于恐惧记忆的存留时间延长。

新物体识别实验和物体模式分离实验中，该模型动物表现出视觉注意、视觉空间识别学习和记忆方面的受损（图2G）。

而条件恐惧实验中，虽然长期疼痛动物与对照组在面对恐惧刺激时表现基本相似 (图2H)，但在面对无恐惧刺激时长期疼痛动物组仍表现出恐惧情绪，即保持不动状态(图2I)，说明其对于恐惧记忆的消除能力下降。

综上，长期疼痛可能会影响造成大脑对于负面刺激（焦虑抑郁、恐惧）的处理产生偏差，从而引发焦虑抑郁和学习认知相关紊乱。目前引起焦虑、抑郁和认知症状的LC相关神经元回路也被广泛探索。

（图2 神经损伤后的疼痛性质变化的时间依赖性）

04      总 结

蓝斑通过DRt和PFC促进痛觉过敏，而PFC或BLA神经元活动的增强可以引起压力相关疾病障碍，包括引起焦虑，促进对负面情绪的记忆和行为绝望。以上研究证实了LC下行神经元相关控制环路在慢性疼痛中所发挥的作用，为临床治疗提供了新的方向和策略。

参考文献

[1] Suárez-Pereira I, Llorca-Torralba M, Bravo L et al. The Role of the Locus Coeruleus in Pain and Associated Stress-Related Disorders. Biol Psychiatry. 2021 Dec 16:S0006-3223(21)01838-2.

内容 | 邓小玉

审核 | 纪晓晓

编辑 | 舍 予