ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎病毒感染患者治疗

对ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎病毒感染患者治疗是否需同时兼备年龄和家族史？

我国2019年版指南[1]在推荐意见8中写道：血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）阳性、丙氨酸转移酶（ALT）正常、有乙型肝炎（乙肝）肝硬化或肝细胞癌（HCC）家族史且年龄>30岁者，建议抗病毒治疗，意即ALT正常乙肝e抗原（HBeAg）阳性或阴性慢性HBV感染患者，须同时兼备年龄和家族史才推荐抗病毒治疗。但国际上主要乙肝指南[2-9]均推荐：ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染患者，只要符合年龄或家族史其中一项，即推荐抗病毒治疗，说明毋须年龄和家族史同时兼备方可治疗。

1. 欧洲肝病学会（EASL）2017年慢性乙肝指南[5]推荐：对ALT持续正常、HBV DNA高水平的HBeAg阳性慢性HBV感染患者，如其年龄大于30岁，不管肝脏组织学损伤严重程度如何，均可治疗；对有HCC或肝硬化家族史、或肝外表现的HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染患者，即使不符合典型的治疗指征，也可治疗。说明只要具备年龄或家族史其中一项即推荐治疗。

2. 美国肝病学会（AASLD）2018年乙肝指导[6]建议：对ALT正常、HBV DNA高（1 000 000 IU/ml）和肝活组织学检查有显著炎症和纤维化、年龄大于40岁的患者进行抗病毒治疗。对免疫活动期但ALT<2×正常值上限（ULN）、HBV DNA低于治疗阈值（HBeAg阴性者HBV DNA≤2 000 IU/ml，HBeAg阳性者HBV DNA≤20 000 IU/ml）的慢性乙肝患者决定治疗的其他因素包括年龄、或肝硬化/HCC家族史，再次说明毋须同时兼备年龄及家族史，只要具备其中一项即建议治疗。

3. 亚太肝病学会（APASL）2015年指南[3]推荐：对无创检查证明有显著肝纤维化的HBeAg阳性或阴性患者，如年龄大于35岁，或有HCC或肝硬化家族史，应考虑做肝穿刺活组织检查。这里虽不是指治疗，但也间接说明年龄和家族史毋须同时兼备，只要具备其中一项即可。

4. 瑞典2020年乙肝指南[7]推荐：对年龄大于40岁、或近亲（子女、兄弟姐妹、父母亲、祖父祖母、外祖父外祖母）有HBV相关HCC史的HBeAg阳性和HBV DNA高水平患者，不管其他标准是否符合，均推荐治疗。也说明毋须年龄和家族史同时兼备才推荐治疗。

5. 印度2017年乙肝指南[4]推荐：免疫耐受期患者（HBV DNA>20 000 IU/ml、HBeAg阳性、ALT持续正常），如年龄大于30岁，可以治疗。也说明毋须同时兼备年龄和家族史。

6. 2020年发表的东亚专家意见[8]建议：对HBV DNA＞2 000 IU/ml、ALT<1×ULN HBeAg阳性或阴性患者，如有肝硬化或HCC一级亲属家族史，可考虑抗病毒治疗。该意见只提家族史，而未提必须同时兼备年龄因素，与其他指南意见一致。

7. 中国台湾2019年乙肝指南[9]在治疗指征一节的推荐意见2中写道：“所有年龄大于40岁以上、ALT为1～2×ULN和病毒血症患者，除临床证明为肝硬化外，应评价其肝纤维化。”这里虽指的肝纤维化评价，但也说明毋须年龄与家族史同时兼备。

二

对慢性HBV感染免疫耐受期患者多大年龄建议抗病毒治疗

关于慢性HBV感染免疫耐受期患者多大年龄建议抗病毒治疗，各国乙肝指南、指导意见和专家共识的意见不一。AASLD 2018年指南[6]、瑞典2020年指南[7]、2020年东亚专家意见[8]和中国台湾2018年指南[9]推荐>40岁治疗；美国临床胃肠病和肝病学会（CGH）2015年治疗流程[2]和亚太肝病学会（APASL）2015年指南[3]推荐>35岁治疗；欧洲肝病学会（EASL）2017年指南[5]、印度2017年指南[4]和中国2019年指南[1]推荐>30岁治疗（表 1）。

1. AASLD、瑞典和中国台湾指南和东亚专家意见[6-9]推荐：慢性HBV感染免疫耐受期患者年龄>40岁抗病毒治疗的证据是根据中国台湾Chen等[10]报告，该报告对中国台湾3 653例30～65岁乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、丙型肝炎抗体（抗-HCV）阴性社区人群平均随访11.4年，计算各年龄组HCC发生率，将30～39岁HBV感染患者发生HCC风险比（HR）设为1，而40～49岁组为3.6，50～59岁为5.1，≥60岁为8.3，均显著高于30～39岁组（P<0.001），见表 2。

但该证据将30～39岁HBsAg阳性人群作为对照欠妥，因HBsAg阳性人群的HCC发生率显著高于同年龄组HBsAg阴性人群，应以HBsAg阴性人群而不应以HBsAg阳性人群作为对照。中国台湾曾报道[11]，对7个镇11 893名无HCC的30～65岁男性随访92 359人年，发现HBsAg、HBeAg均阴性组HCC发病率仅为39.1/10万人年，而HBsAg阳性、HBeAg阴性组和HBsAg、HBeAg均阳性组的HCC发病率分别为324.3/10万人年和1 169.4/10万人年，后2组较HBsAg阴性组HCC发病率分别高8.3倍和29.9倍（P<0.001）。因此，应以HBsAg阴性人群而不应以HBsAg阳性组作为对照。

2. 美国CGH治疗流程[2]和APASL指南[3]推荐：慢性HBV感染患者年龄>35岁治疗的证据是：

（1）美国Lai等[12]报告：59例年龄37（33～40）岁、ALT持续正常的HBV感染患者，18.6%（11/59）有明显肝纤维化，33.9%（20/59）有明显炎症；

（2）美国另一项回顾性研究[13]分析57例初治慢性乙肝患者，对肝穿刺活组织检查时，HBV DNA水平高、ALT持续正常（≤40 U/L）患者分析表明，≤35岁组（11例）、36～50岁组（27例）和>50岁组（19例）有显著肝组织学病变的比例分别为0、22%和45%（P=0.033），经性别、HBeAg、肝穿刺活组织检查前HBV DNA水平调整后，与≤35岁组比较，36～50岁组和>50岁组有显著肝组织学病变，比值比（OR）分别为6.2（P=0.041）和17.6（P=0.003），显著高于≤35岁组。此两项研究样本量较小，且无30岁年龄组数据。

3. EASL、印度和中国指南等[1，4-5]推荐慢性HBV感染患者年龄＞30岁进行抗病毒治疗的证据是：

（1）Koffas等[15]报告，HBV感染免疫耐受期限为20～30年；

（2）韩国对4 868例未治疗的非活动期、免疫耐受期和轻度活动期慢性HBV感染患者中位数随访时间为9年，HCC、死亡和肝移植累计发生率随年龄增长而升高，与20～29岁组比较，30～39岁组明显升高[16]；

（3）中国台湾和大陆的研究[17-20]报道，从30岁开始，HCC年龄发病和死亡率显著升高（图 1）。

三

小 结

ALT正常、HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染患者治疗，毋须同时兼备年龄和家族史。ALT正常、HBeAg阳性慢性HBV感染患者，如年龄大于30岁，或有HCC或肝硬化家族史，可考虑治疗；ALT正常、HBV DNA≥2 000 IU/ml、HBeAg阴性慢性HBV感染患者，如年龄大于30岁，或有HCC或肝硬化家族史，可考虑治疗。

CGH 2021年治疗流程[2]建议，对免疫耐受期患者是否启动治疗，应视个体情况而定，如年龄、生活方式、是否愿意启动治疗、疾病进展风险、HCC家族史、C基因感染、BCP突变等。因此，对ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染患者治疗，应综合考虑上述因素，做到应治尽治，愿治尽治。

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