APOE4等位基因通过抑制应激反应加重阿霉素心脏毒性

第71届美国心脏病学会年度科学会议（ACC 2022）于2022年4月2日至4月4日在美国华盛顿以线下线上相结合形式举行。作为国际心血管病领域最具影响力的学术会议之一，此次年会在中国同步举办线上会议，分享了最前沿的心血管研究进展和学术热点。天津医科大学第二医院刘彤教授团队针对本次ACC年会的肿瘤心脏病学内容进行整理编译，供各位医学同道参考、学习。  

编译：天津医科大学第二医院   张庆领    刘彤

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背景/ INTRODUCTION

阿霉素（DOX）可诱导氧化应激，具有剂量和时间依赖的心脏毒性。人载脂蛋白E等位基因APOE4突变患者使用DOX治疗癌症时，可增加阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病以及认知功能障碍的风险，但APOE4是否会增加DOX相关心脏毒性尚不清楚。

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方法/ METHODS

利用野生型或表达人载脂蛋白3（hAPOE3）或载脂蛋白4基因（hAPOE4）的雄性和雌性C57BL/6小鼠，分别给予DOX（10 mg/kg i.p. once）或阴性对照。 应用超声心动图评估心功能，分别开展组织学、蛋白质组学和高通量测序分析（转录组测序、基因富集分析）。

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结果/ RESULTS

各分组小鼠的基线心功能相似。 给予DOX或基因过表达后，与hAPOE3组相比，DOX组或表达hAPOE4组小鼠左室射血分数显著下降 （EF 48.8 vs 59.1%，p<0.05），心脏重量明显减轻 （p<0.05），心肌细胞死亡率更高（4.6±3.8 VS 1.2±0.45个/视野）。 老年hAPOE4小鼠较基线水平表现为心肌细胞死亡和纤维化增加，且给予DOX后，心肌细胞死亡率（38±7.6VS 20.8±8.6 /视野，p<0.05）和心肌胶原蛋白（11.3±1.4 VS 9.7±1.1%，p<0.05）的增加更明显。 与表达hAPOE3组相比，hAPOE4组BnnP、c-Jun、JunB、Myh6、Myh7和Gadd45a 等基因mRNA表达均增加，给予DOX处理后结果一致。 脂质过氧化产物HNE（4-羟基-2-壬烯醛）在hAPOE4组小鼠模型心脏中表达较hAPOE3组增加1.8倍。 但与hAPOE3组和野生型小鼠相比，hAPOE4组小鼠的年龄相关心肌IgG复合体沉积显著减少（p=0.002），胆固醇稳态和TGF-β信号通路的基线转录活性显著降低。

与hAPOE3组相比，hAPOE4组给予DOX处理后，Myc靶向的激活以及心肌生成、P53基因通路、mTOR信号通路、未折叠蛋白和UV响应性基因的激活均受损。

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结论/CONCLUSION

APOE4等位基因通过抑制蛋白和脂肪氧化产物的炎症响应而加重阿霉素心脏毒性。APOE4可能是通过改变膜-脂类依赖的信号通路发挥作用。    

【参考文献】

Nanette H. Bishopric, Guannan Wang, Adam Ikeda, G. William Rebeck, Marc E. Lippman. THE APOE4 ALLELE AGGRAVATES DOXORUBICIN CARDIOTOXICITY IN MICE THROUGH A DEFECTIVE STRESS RESPONSE. 2022, 79(9): 1930.

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