麻醉和气管插管诱导丘脑底核节律性和非节律电生理特征的动态变化

背景

包括基底节在内的皮质下结构被认为对觉醒、意识和行为反应至关重要。然而，基底节对麻醉过程中意识丧失和恢复的作用尚未阐明。 

方法：本研究在12例接受深部脑刺激(DBS)手术的帕金森病患者中，利用记录到的丘脑底核(STN)局部场电位(LFPs)和头皮脑电信号，研究了异丙酚-舒芬太尼全麻时和气管插管唤醒干预时的STN神经电生理特征。 

结果：异丙酚-舒芬太尼麻醉后，STN和额叶皮质区域的δ、θ和α频率的功率增加，而高频波的宽带功率降低。同时，仅在α频段伴有STN-额叶皮质相干性增强。此外，我们还观察到气管插管后STN的短暂性电活动变化，包括高频β波(22-40 Hz)功率显著增加和较低频(2-80 Hz)功率谱中幂律指数的变化，这在额叶皮质中没被观察到。研究还显示麻醉期间STN LFPs的高频γ波功率的动态变化与较低频(2-80 Hz)功率谱中的幂律指数相关。 

结论

除了STN和皮质对麻醉诱导的无反应状态有类似的电活动变化外，我们还观察到STN对麻醉和气管插管干预反应的独特神经元电活动改变。研究显示，麻醉状态下STN功率谱中的幂律指数受到气管插管的影响，并进一步影响高频电活动。这与幂律指数反映STN兴奋/抑制平衡的假设一致。我们结果也支持皮质下核团可能在反应的丧失和恢复中起重要作用的假说。

引言

麻醉诱导的无意识被认为与皮层脑区不同神经振荡的变化有关，通常由头皮脑电图监测。许多神经影像学研究也表明，一些皮质下脑结构与觉醒和无意识的改变有关。有人认为，皮质和皮质下结构之间的信号中断在麻醉诱导的无意识中起着至关重要的作用。据推测，皮质和皮质下区域的活动增加，以及脑干核团之间的连贯性突然、短暂的激增，是神经网络在其动力学中经历连接性相变的特征信号。因此，有必要研究麻醉药物引起的皮层下变化和对神经网络的影响，以便更好地理解全身麻醉导致意识丧失的神经机制。

越来越多的研究强调皮质-基底神经节-丘脑-皮质网络在觉醒和意识中的重要性。最近的研究，异丙酚显著调节STN中β频段的振荡神经元活动。然而，既往报道的STN变化与额叶皮质观察到的变化相似。在这项研究中，我们寻找只见于STN而未在额叶皮质中观察到的反映麻醉期间和气管插管时反应和觉醒的信号改变。脑电生理活动由节律性振荡和非节律性活动（分形动力学）组成，它们可能是由不同的神经基础引起的。我们同时记录了接受深部脑刺激（DBS）手术的帕金森病（PD）患者STN和额叶皮质的电生理信号，比较了清醒、异丙酚-舒芬太尼诱导的无反应和麻醉下气管插管时这些脑区的神经元电生理特征，包括振荡活动、幂律分布、功能连接。 

方法

研究对象和数据获取：

纳入12例接受双侧DBS手术的晚期帕金森病患者(24个半球，3名女性)。麻醉诱导方法：舒芬太尼0.5μg/kg，60秒后丙泊酚1-2mg/kg观察反应丧失(LOR)，然后罗库溴铵0.6mg/kg使得TOF为0，进行气管插管。

分别于麻醉开始前3min至气管插管后2min(平均11.6±2.7min)采集双侧STN和额叶皮质的电生理信号。局部场电位(LFPs)以DBS电极的四个触点(0，1，2，3：0为最深触点)记录，采用单极或双极(0-1，1-2，2-3)，参考电极放置在乳突表面。双极额部脑电(FP1或FP2到FZ)按国际10-20脑电系统进行记录。 

数据预处理:

相邻触点之间的单极记录可离线相减导出双极LFPs。LFPs和EEG数据在1000 Hz进行重抽样，在0.2 Hz进行高通滤波，在50 Hz进行陷波滤波，并检测谐波。排除含有噪音和伪影的数据。获取受试者以下三种状态的40秒连续数据：(1)麻醉诱导前的清醒状态，(2)睫毛反射消失和气管插管前的反应丧失(LOR)状态，(3)气管插管时，从插管开始后10秒算起。 

频谱分析：

使用multitaper法计算所有受试者在每个状态(清醒、LOR、插管)下的电生理信号 (双极LFPs和EEG)的功率谱。参数设置为：时间窗长度T=2 s、时间带宽积TW=2和锥度数K=3。 

相干分析：

为描述STN与额叶皮质之间的连接性，用multitaper法评估STN LFPs与额叶EEG之间的幅值平方相干性。参数设置为：T=4 s、TW=4和K=7。 

幂律标度分析：

脑局部场电位的非节律性活动呈现1/f类频谱。我们研究了全身麻醉意识状态改变是如何调节STN LFPs和额叶皮层脑电图的幂律指数。为了估计与任何窄带振荡无关的精确幂律指数，我们首先采用不规则重采样自谱分析(IRASA)方法，将分形与振荡分离开来。该方法利用了分形（无标度）时间序列的自相似性，即在不同尺度上重新采样时，数据的统计分布保持不变。根据线性拟合的斜率估计幂律指数。这里，STN LFPs和额叶EEG采用了一个长度为2s、重叠1s的滑动时间窗。在每个时间窗口内，估计分形功率谱和相应的幂律指数。并比较了不同状态下的结果。 

统计分析：

对于STN LFPs，我们确定了在清醒与LOR状态之间、以及LOR与气管插管状态之间，每个频段的振荡活动功率和非节律性幂律指数是否存在显著性差异。在比较之前，使用Kolmogorov-Smirnov检验评估每个状态下受试者的振荡功率和幂律指数的原始值是否偏离正态分布。如果数据不是正态分布，使用Wilcoxon符号秩检验，如果是正态分布，则使用配对t检验来比较。所有信号处理和统计分析均使用MATLAB（9.1版）软件。 

结果

1.与清醒时相比，麻醉期间STN的低频振荡活动增加，高频活动减少。

图1a显示了意识丧失诱导过程中的动态频谱变化，竖黑线表示睫毛反射消失的时间，代表LOR。最主要特征是在LOR状态下，STN和额叶皮质的α振荡(8-14 Hz)和慢波振荡(SWO，0.2-1.5 Hz)的功率增加。此外，STN的高β(22-40Hz)和γ(40-80Hz)频段的功率显著降低。与清醒状态相比，LOR状态下，包括SWO、δ(1.5-4 Hz)、θ(4-8 Hz)和α振荡的STN低频功率显著增加。同时，包括高β、γ、高γ(80-180 Hz)的高频功率显著降低（图1B）。受试者在清醒和LOR状态下的额叶脑电见图1C。在清醒状态下，额叶脑电显示出宽带高频活动。在LOR状态时，STN-额叶皮质相干性在α带(8-13 Hz)显著增加(图1D)。 

图1. 清醒和LOR期间，STN和前额叶的振荡功率频谱图，及两者相干性分析。 

2. 在清醒和LOR状态下，通过幂律分布测量STN神经活动的时间动力学是不同的。

在对数坐标空间（图2A）中绘制的STN LFP的功率谱大致沿着一条直线下降，局部峰值对应于在该直线上方的已知神经振荡。图2A还显示了STN在唤醒和LOR状态下的示例LFP信号功率谱的分形成分（去除振荡成分后）。与清醒状态相比，LOR状态下STN LFPs在2-80 Hz时的幂律指数增加。图2B显示清醒和LOR状态下受试者STN LFPs的幂律指数， STN的平均指数从清醒状态的1.12±0.27(范围0.65-1.93)显著增加到LOR状态的1.83±0.29(范围1.26-2.22)，表明LOR状态下随着频率的增加，功率下降的幅度更大。

图2A：在清醒和LOR状态下，STN LFPs的功率谱、分形分量和幂律指数拟合。

3．麻醉状态下气管插管诱发STN的神经活动变化

气管插管是麻醉中的一种唤醒干预。图3A显示麻醉下插管前后STN LFPs和额叶皮层EEG的典型频谱图。竖黑线标记开始插管时间。插管时STN的β活动明显增加。群体光谱分析(n = 20，10名受试者)显示STN中β和宽带高γ功率显著增加。相比之下，插管与LOR状态相比，没有观察到额叶皮质有任何显著变化(图3B和C)。与LOR状态相比，插管时STN和额叶皮质相干性显示α带轻微但不显著的减少(图3D)。

随后，计算STN和额叶皮质高β带的组水平时变功率（图4）。垂直虚线表示失去反应的时间和气管插管的时间。组统计分析显示，与LOR状态相比，STN气管插管时高β功率动态增加，而在皮层中未观察到这一变化。

图3. LOR和插管后，STN和前额叶的振荡功率频谱图，及两者相干性分析。

图4. 插管前后STN和额叶皮质高β带的组水平时变功率

4.气管插管诱发STN LFPs和额叶EEG的幂律指数变化

与LOR状态相比，STN插管状态下的平均幂律指数（n=20，10名受试者）从1.83±0.30（范围1.26-2.21）显著下降至1.66±0.30（范围1.09-1.97）（p=0.0012；FDR校正）（图5A）。然而，幂律指数仍高于清醒时的幂律指数（p<0.0001；FDR校正）（图5A），表明STN LFPs的幂律指数与麻醉期间不同的意识和觉醒水平有关。然而，气管插管对额叶皮层脑电图幂律指数的影响并不显著（图5B）。

图5. 不同脑状态下STN LFPs和额叶EEG的幂律指数差异  

结论

研究发现，（1）异丙酚-舒芬太尼诱导的无意识状态在人类STN LFPs中引起多个频带的变化。这些变化包括低频段（包括SWO、δ、θ和α频段）振荡增加，β频段振荡减少，以及宽带高频活动减少。STN和额叶皮质之间相干性也有所增强，但仅限于α带。（2） 与清醒状态相比，STN在2至80 Hz之间的LFP幂律指数在失去反应性时显著增加，在气管插管后暂时降低，但仍高于清醒状态。幂律指数的动态变化与宽带高频活动的波动相关。该研究从两个方面描述了STN神经活动，包括麻醉期间的振荡特征和非振荡（无标度）特征。这些发现为异丙酚-舒芬太尼诱导的无反应性基底节的神经机制提供了重要的电生理学证据。

述评

该研究利用DBS手术患者所提供的独特机会，通过直接记录人类STN和额叶皮质的同步电生理，来描述这两个脑区在麻醉过程各阶段（清醒，意识消失，气管插管干预）的脑电振荡和非节律活动变化

该研究的新颖之处在于：首先，研究揭示了全身麻醉下STN LFPs功率谱密度（PSD）在2-80 Hz范围内幂律分布的一致变化，表明STN LFPs中的幂律指数始终受到人类麻醉诱导的无意识的调节。第二，研究发现麻醉时STN的宽带高γ活动减少，这可能反映麻醉中神经元放电率的降低。此外，还证明了低频段幂律指数的动态时间波动与宽带高频功率的变化相关，支持麻醉可导致STN兴奋/抑制平衡变化的假设。第三，还研究了全麻期间插管后STN神经电生理特征的变化。临床相关的有害刺激可能引起术中知晓。在麻醉状态下，皮质下区域对气管插管有神经反应，这有可能有助于将来我们对术中知晓的理解。

该研究存在的一些局限性。首先，研究是在临床环境中进行的，其中麻醉管理是根据麻醉医生的判断进行的，无法将神经信号与精确的意识水平联系起来。其次，使用插管作为一种唤醒干预，但缺乏独立前臂技术(IFT)测试，未能检测受试者在气管插管后是否恢复了反应性。IFT测试是一种使用肌松剂时，实时评估麻醉期间插管后对指令反应的实用方法。此外，研究中的电生理记录来自PD患者，因此需要考虑STN的变化是否与PD症状有关。最后，额部EEG记录受到肌源性活动的干扰，阻碍了对EEG中高频相关特征的研究。在进一步的研究中，可以使用多通道脑电记录和盲源分离算法来去除伪影。

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