“护心又抗癌”新发现：褪黑素可抑制达沙替尼诱发肺动脉高压

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       近日，大连医科大学联合研究团队利用心血管实验模型和药理学方法研究临床实践遇到的问题，由临床血液肿瘤学、心血管病理生理学、药理学交叉融合，将临床问题与基础科学研究相结合，为揭示达沙替尼诱发肺动脉高压的发病机制提供依据，同时为达沙替尼诱发肺动脉高压的临床治疗提供新的思路。

       本论文第一作者为大连医科大学肿瘤干细胞研究院、药学院、附属第二医院血液科、辽宁省造血干细胞移植转化医学研究重点实验室在读博士和硕士研究生王睿、潘进进、韩金臻，通讯作者为大连医科大学袁予辉教授、李华教授、闫金松教授。该成果于最新一期“心血管医学前沿”专业杂志 （Frontiers in Cardiovascular Medicine）全文发表[1]。

       达沙替尼（Dasatinib）属于二代酪氨酸激酶抑制剂，作为一线药物广泛应用治疗多种白血病，例如费城染色体阳性、伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病、以及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病等。然而，达沙替尼在肿瘤治疗过程中可诱发致死性心血管系统疾病—肺动脉高压，是临床上应用达沙替尼所面临的棘手难题，也是肿瘤心脏病学领域的关注热点。其发病机制尚不清楚，不可逆性肺血管重构是疾病发展过程中重要的病理学特征[2]。目前，除了暂停达沙替尼使用外，无其他有效的治疗方案。因此，寻找靶向治疗肺动脉血管重构的药物对防治达沙替尼诱发的肺动脉高压具有重要的临床意义。   褪黑素是存在于从藻类到人类等众多生物中的一种胺类激素，具有促进睡眠、调节免疫、抗肿瘤、心血管保护等多种活性。研究者曾报道褪黑素能够抑制乳腺癌细胞增殖，缓解缺氧诱导的肺动脉高压[3]。   于此项研究中，研究者构建了达沙替尼加重诱发低氧性肺动脉高压的大鼠实验模型，预给予褪黑素进行处理。   采用右心室插管、超声心动图考察褪黑素对达沙替尼诱发肺动脉高压大鼠的血流动力学的调节作用。在组织形态学上评估了褪黑素对达沙替尼诱发肺动脉高压大鼠的肺动脉血管重构的影响。在细胞水平，进一步利用达沙替尼联合低氧诱导人肺微动脉血管内皮细胞损伤，探究褪黑素对达沙替尼诱导的内皮细胞损伤的保护作用及机制。分离并培养原代大鼠肺动脉平滑肌细胞，利用达沙替尼联合低氧诱导原代大鼠平滑肌细胞增殖，深入探索褪黑素抑制达沙替尼诱导的平滑肌细胞异常增殖作用及分子机制。  

       研究表明， 褪黑素可通过缓解肺动脉血管重构进而抑制达沙替尼诱发的大鼠肺动脉高压 ，其机制可能为：抑制氧化应激及细胞凋亡保护肺动脉内皮细胞；降低低氧诱导因子-1α蛋白稳定性、抑制氧化应激、阻滞细胞周期而抑制肺动脉平滑肌细胞异常增殖。同时，细胞实验证明 相应浓度的达沙替尼对血液病细胞具有显著抑制作用 。  

【全文链接】 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2022.790921/full 【参考文献】 [1] Rui Wang, Jinjin Pan, Jinzhen Han1, Miaomiao Gong, Liang Liu, Yunlong Zhang, Ying Liu, Dingyou Wang, Qing Tang, Na Wu, Lin Wang, Jinsong Yan, Hua Li3 and Yuhui Yuan. Melatonin Attenuates Dasatinib-Aggravated Hypoxic Pulmonary Hypertension via Inhibiting Pulmonary Vascular Remodeling. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2022, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ fcvm. 2022.790921/full. [2] C. Guignabert, C. Phan, A. Seferian, A. Huertas, L. Tu, R. Thuillet, C. Sattler, M. Le Hiress, Y. Tamura, E.M. Jutant, M.C. Chaumais, S. Bouchet, B. Maneglier, M. Molimard, P. Rousselot, O. Sitbon, G. Simonneau, D. Montani, and M. Humbert. Dasatinib induces lung vascular toxicity and predisposes to pulmonary hypertension. J Clin Invest, 2016, 126: 3207-18. [3] HaifengJin, YueyueWang, LeiZhou, LuLiu, PengZhang, WuguoDeng, and YuhuiYuan. Melatonin attenuates hypoxic pulmonary hypertension by inhibiting the inflammation and the proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells. Journal of Pineal Research, 2014, 57(4): 442-50.

图文设计：三度医学 CtrlZ

排版编辑：三度医学 Simin

责任编辑：三度医学 May

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