【科技前沿】上海药物所徐华强/徐有伟揭示促甲状腺激素释放激素识别和激活其受体的分子机制

促甲状腺激素释放激素 (TRH) 是下丘脑-垂体-甲状腺轴 (HPT) 的初始激素，是脊椎动物代谢稳态和发育所需的信号级联反应。TRH 是一种三肽激素 (pGlu–His–Pro-NH2)，在下丘脑中合成并激活促甲状腺激素释放激素受体 (TRHR)，它是G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的成员。激活的 TRHR 与 Gq 偶联并激活磷脂酰肌醇 (IP3)-钙蛋白激酶 C (PKC) 通路 ，最终导致甲状腺激素上调。合成 TRH 类似物 Taltirelin 在日本已被批准用于治疗脊髓小脑变性 (SCD)。 然而，终止了对其他 TRH 衍生物的研究，包括蒙替瑞林、胸腺素、泊沙瑞林和阿齐瑞林二水合物。重要原因之一是缺乏结构信息，尤其是关于 TRH 如何识别和激活 TRHR 的信息。 

2022年4月1日，中科院上海药物研究所徐华强/徐有伟团队在 Cell Research  上发表了题为 “Structural insights into ligand binding and activation ofthe human thyrotropin releasing hormone receptor” 的研究成果，该成果 首次报道了促甲状腺激素释放激素受体（thyrotropin-releasing hormone receptor, TRHR）结合内源TRH，以及Gq蛋白信号复合体的近原子分辨率结构，揭示了其独特的配体识别和激活的分子机制。

激素与相应的受体结合形成复合物，能将激素信号转化为细胞内的信号，从而实现其调控功能。这类调控是多层次的，下丘脑是内分泌系统的最高中枢，垂体是第二级，而第三级靶腺包含甲状腺、肾上腺皮质、性腺等。从下丘脑到靶腺主要有三个轴，其一下丘脑-垂体-肾上腺，下丘脑-垂体-性腺，以及下丘脑-垂体-甲状腺。其中下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素TRH是一种由焦谷氨酸-组氨酸-脯氨酸组成的三肽，可以促进垂体前叶细胞分泌促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），调节甲状腺功能（图1a）。

当血液中甲状腺素浓度升高到一定水平时，甲状腺素也可反馈抑制TRH和TSH的分泌。TRHR主要表达在垂体，通过PKC-MAPK通路发挥作用。而TRHR的多个关键基因的突变会影响其与TRH结合，从而造成中枢性甲状腺功能减退以及家族性甲状腺功能疾病。

临床上，作为TRH类似物的他替瑞林（Taltirelin）在日本已经获准用于治疗脊髓小脑变性疾病（SCD），这类疾病的症状包括共济失调（运动失调）、帕金森病症状、自律神经症状以及小脑萎缩症状等。然而，由于TRH与其受体复合物等关键结构的缺失，有关TRH识别TRHR的模式，以及TRHR激活机制等关键科学问题尚未解决，这也为理解TRH的作用机制，以及开发靶向TRHR的药物带来了巨大挑战。

图1. TRH与TRHR复合物的冷冻电镜结构。a.下丘脑-垂体-甲状腺轴示例图；b-c.TRH-TRHR-Gq复合物的结构；d-f. TRH各残基与TRHR口袋残基的相互作用分析；g.TRH激活TRHR的机制分析（图源自Cell Research ）

团队成员利用冷冻电镜解析了TRHR结合TRH，以及下游Gq蛋白复合物的结构，分辨率为3.1埃（图1b, c）。结合配体结合和细胞功能分析，该研究揭示了TRH和TRHR结合口袋的精确结合模式（图1d-f）；分析了受体关键残基在TRH基团识别中的关键作用，并阐明了TRH激活受体的作用机制（图1g）；同时，本论文还从结构的角度解释了TRHR的突变导致疾病的原因。该工作为理解TRH识别和激活TRHR机制提供了精准的结构模型，也为靶向TRHR的药物设计提供了新机遇。