围术期静脉注射利多卡因与转移癌复发——叙述性综述

围术期使用麻醉药和镇痛药可能会影响残留癌细胞的活性，从而影响癌症复发。在实验室条件下，利多卡因已被证明可以抑制癌细胞行为，并对影响癌症生物学的炎症和免疫反应的成分产生有益作用。这提示利多卡因作为一种安全且廉价的静脉输注药物，可能在长期癌症预后方面提供显著的益处。然而，尽管有大量有前景的实验室数据，但缺乏强有力的前瞻性临床证据支持围术期利多卡因治疗的有益抗癌作用。2021年8月Thomas P. Wall等人在《Frontiers in Oncology》杂志上发表了一篇题为《Perioperative Intravenous Lidocaine and Metastatic Cancer Recurrence - A Narrative Review》的综述，概述了关于利多卡因围术期治疗、生物学效应及其对术后癌症预后影响的最新进展。现介绍如下：

背景

手术是大多数未发生转移实体瘤的主要治疗手段。不幸的是，在预期的治疗性手术后，癌症经常以转移性疾病的形式复发。转移性癌症通常难以治疗，是癌症患者最常见的死亡原因。因此，降低复发风险至关重要。手术引起的生理应激反应刺激炎症和血管生成，最终导致纤维化和伤口愈合。但这些促炎刺激和促血管生成刺激物也促进残留癌细胞的存活和增殖。近年来，大量实验室研究已经确定了与常用麻醉药物相关的许多促肿瘤和抗肿瘤作用。一些回顾性临床证据也指出，使用麻醉药物的选择(例如，静脉注射药物如异丙酚与吸入药物如七氟醚)对癌症预后有有益的影响。这些药物可能通过多种生物途径发挥作用，包括调节免疫和炎症反应，以及对癌细胞的直接作用。以下部分将概述利多卡因的围手术期使用和目前对术后癌症复发的病理生理学的理解。

利多卡因的理化性质及临床应用

利多卡因是原型酰胺局部麻醉药（LA），临床上既用作麻醉药和镇痛药，又具有抗心律失常作用。利多卡因主要通过阻断电压门控钠通道，防止细胞去极化所需的钠离子的快速内流，从而阻断神经冲动传导。利多卡因还具有广泛的其他离子通道和细胞受体的活性，这可能有助于其发挥镇痛作用。与其他酰胺类LAs（如布比卡因）相比，利多卡因的半衰期更短，毒性更小，因此，它是唯一适合静脉给药的酰胺LA。在围手术期，利多卡因通常静脉给药或提供区域麻醉。

肿瘤术后复发的病理生理基础

1、手术，循环肿瘤细胞和转移前生态位  

转移开始于癌细胞从原发肿瘤中释放出来，进入淋巴管或血液（形成循环肿瘤细胞，CTCs），然后播散到远处的组织。手术操作过程中癌细胞脱落，可能会无意中产生CTCs（图1）。癌症具有一种非凡的能力，可以预处理远处器官形成转移前生态位( PMNs )，以帮助到达CTCs的未来生存和增殖。PMNs由原发肿瘤释放的细胞外囊泡（EVs）预先编程，EVs是细胞来源的膜性结构，含有蛋白质、脂质、信使RNAs和microRNAs。特别是microRNAs是PMN形成的有力促进因子，通过改变PMN细胞的基因表达，建立有利于血管通透性、血管生成和基质降解的促肿瘤环境，使恶性肿瘤能够实现远程的“表观遗传学调控”。 

图1 围手术期转移形成的病理生理机制

2、炎症、血管生成和外科应激反应对癌症进展的影响  

组织损伤产生一种炎症状态，以募集和激活负责伤口愈合的细胞成分。巨噬细胞和树突状细胞被激活并产生趋化因子和促炎因子，包括白介素、肿瘤坏死因子α（TNFα）和前列腺素。炎症介质的快速增加不仅能促进局部组织愈合，还能刺激癌细胞存活和增殖。免疫系统和感觉神经系统（SNS）紧密结合：促炎细胞因子调节疼痛传递，引起外周和中枢痛觉敏化，增加SNS和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴流出，进而刺激免疫细胞表达细胞因子。在术后炎症环境中，许多信号通路元件的表达发生改变，其中许多与癌症进展有关，包括环氧化酶2（COX-2）和基质金属蛋白酶（MMPs）等酶，以及核因子kB（NFkB）等转录因子。炎症细胞因子损害内皮完整性，手术后数天内皮功能恶化。内皮细胞功能的丧失使白细胞迁移，并可能促进CTCs向远端组织外渗。酪氨酸激酶Src作为内皮屏障完整性的重要调节因子参与了这一过程。Src被包括TNFα在内的炎症介质激活，导致内皮细胞间紧密连接中断，最终导致内皮功能丧失。

手术组织损伤引起局部组织缺氧，导致缺氧诱导因子（HIF）上调，进而刺激血管内皮生长因子（VEGF）的表达。VEGF促进了许多参与血管生成的组织成分的合成，包括整合素和细胞外基质。同样，癌组织的快速生长创造了缺氧的细胞微环境，刺激HIF和VEGF的表达，以形成新的血管，为进一步的肿瘤扩张提供必要的氧气和营养。

先天性和适应性免疫系统协同作用消除癌细胞。先天系统的自然杀伤细胞（NK）和适应系统的T细胞（辅助性CD4+Th1细胞和细胞毒性CD8+T细胞）提供细胞介导免疫（CMI），这是最重要的细胞抗癌免疫反应。这种活动受术后病理生理变化的影响——最初的炎症状态之后是一段免疫抑制期，在此期间CMI减弱。当手术刺激激活SNS和HPA轴时，释放皮质醇和儿茶酚胺，抑制NK细胞和CD8+T细胞的抗肿瘤活性。NK细胞毒性也因IL-6和前列腺素E2升高而降低。CMI受辅助性T淋巴细胞的影响，可分为两组：Th1细胞有利于抗癌CMI效应，Th2细胞有利于抗体介导免疫。术后，Th2增殖增加，Th1/Th2平衡从Th1为主的CMI表型转变为Th2为主的表型，保护癌细胞免受免疫攻击。

术后炎症状态下循环中性粒细胞计数增加，导致中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）增加，NLR升高与某些癌症较差的生存率相关。循环中性粒细胞可以迁移到肿瘤微环境中，在那里它们采用抗或促肿瘤表型，分别称为N1和N2。N1中性粒细胞吞噬癌细胞，而N2中性粒细胞通过多种方式促进癌症，包括通过表达VEGF或MMP-9重塑基质。中性粒细胞也可以挤出脱凝的染色质形成网状结构，称为中性粒细胞胞外陷阱( NETs )。这一过程（称为NETosis）与瘤变有关，血清NETosis标记物升高与某些癌症的较差预后相关。NETs如何促进转移尚不清楚——NETs可能会在不杀死CTCs的情况下，阻止CTCs，并可能保护CTCs免受细胞毒免疫细胞的侵袭。

利多卡因抗肿瘤作用的实验证据

研究表明，利多卡因是通过多种生物学途径或肿瘤细胞内的成分发挥抗肿瘤作用，而不仅仅是通过电压门控钠通道。利多卡因除了对癌细胞有直接作用外，还具有抗炎作用，可调节应激反应的促癌作用，维持或增强免疫细胞功能(图2)。 

图2 手术期间静脉注射利多卡因潜在的抗肿瘤作用机制

1、对Bax/Bak/Bcl-2和细胞凋亡的影响  

受损细胞或癌前细胞是否经历程序性细胞死亡取决于促凋亡和抗凋亡介质之间的细胞内平衡。促凋亡蛋白Bax和Bak诱导线粒体释放细胞色素c和其他凋亡调节因子。这些酶反过来激活caspases（蛋白水解酶），降解细胞成分，导致细胞破碎和被巨噬细胞吞噬。对抗Bax和Bak的是Bcl-2蛋白，它具有促进细胞存活的抗凋亡作用。这些通路的异常调节与癌变有关。许多研究表明，利多卡因可在体外诱导多种癌细胞的凋亡。Ye等人观察到利多卡因抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进细胞凋亡，这一发现与Bcl-2的降低和Bax表达的增加有关。在肺癌细胞中也检测到类似的利多卡因诱导的有利于凋亡的Bax/Bcl-2比值改变。对骨肉瘤、甲状腺癌和肝细胞癌的研究发现，利多卡因诱导的细胞凋亡不仅伴随Bax/Bcl-2比值的改变，还伴随caspases的激活。

2、对EGFR和MAPK通路的影响  

表皮生长因子受体（EGFR）通过配体的结合激活复杂的下游信号级联，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）系统，如细胞外信号调节激酶（ERK1/2）和p38通路。这导致DNA转录和促进细胞增殖、迁移和血管生成。MAPK通路也在细胞凋亡中发挥作用。缺陷型EGFR信号通路在癌变中起主要作用。利多卡因也可能影响EGFR通路，从而产生抗肿瘤作用。研究人员发现，利多卡因增加了体外处理的肺癌细胞中miR-539（EGFR抑制剂）的表达，导致EGFR抑制，降低了生存能力、迁移和侵袭以及细胞凋亡。在视网膜母细胞瘤中也观察到类似的利多卡因诱导的miR520a-3p/EGFR关系的改变导致的抗肿瘤作用。在多个体外实验中，p38和ERK1/2通路的改变被认为是利多卡因抗癌作用的基础。

3、对NF-kB的影响  

NF-κB是一种蛋白质转录因子，是组织损伤反应中包括免疫反应、炎症、血管生成和凋亡等众多细胞过程的调节因子，而且在癌症的发展中发挥着关键作用。利多卡因对NF-κB信号的改变已在多种癌症类型中得到证实。Sui等人检测到利多卡因对胃癌细胞的抑制作用，这一发现归因于miR-145上调导致NF-kB和MEK/ERK通路失活。miR-145被认为是潜在的胃癌抑制因子，Sui证实转染miR-145抑制剂逆转了利多卡因对癌细胞以及NF-kB和MEK/ERK通路的抗肿瘤作用。利多卡因在体内也有研究显示（在脓毒症和无菌性炎症动物模型中）抑制炎症介质高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的表达，进而抑制NF-kB的活化。这些发现得到了一项RCT的支持，该试验将行根治性子宫切除术的患者分配到术中i.v.利多卡因或安慰剂中，发现利多卡因降低了血清HMGB1，并抑制了其外周单核细胞表达。Lahat等发现利多卡因降低T细胞核内NF-kB，抑制T细胞体外增殖，抑制T细胞产生促炎细胞因子IL-2、TNFa和IFN-g。

4、Wnt/β-catenin通路的抑制  

Wnt通路是复杂的信号系统，直接影响器官发生的细胞过程，包括细胞命运决定、运动和干细胞更新等。Wnt通路的失调与包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤的发生有关。最近的实验证据表明，在体外观察到的利多卡因抗肿瘤特性可能与Wnt/β-catenin通路的作用有关。一项研究发现，利多卡因应用于肝癌细胞时，β-catenin拮抗剂APC的mRNA增加了10倍，这一发现与细胞活力和增殖降低有关。在另外两项分别检测胃癌和白血病细胞的体外研究中，利多卡因抑制了Wnt/β-catenin活性。

5、瞬时受体电位通道的抑制  

瞬时受体电位（TRP）通道是广泛表达的膜离子通道大家族，在细胞生长、存活和增殖中起作用。一些TRP家族成员（包括TRPV1、TRPV6和TRPM7）与肿瘤发生相关，在某些癌症中，TRP表达增加与肿瘤分级和患者生存呈负相关。利多卡因可抑制TRPM7通道电流， TRMP7抑制与体外胶质瘤和乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力降低有关。同样，利多卡因降低TRPV6阳性乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌细胞中TRPV6的表达、迁移和侵袭。利多卡因还增加了胶质瘤细胞的凋亡，这一效应归因于TRPV1基因的激活。

6、对Src信号的影响  

Src是一种广泛存在于人类细胞中的非受体酪氨酸激酶蛋白，其编码基因是第一个被识别的原癌基因。Src被多种刺激激活，如TNFα与其受体结合；活化的Src磷酸化一系列靶点，包括膜蛋白caveolin-1。Src激活导致内皮屏障功能降低，促进细胞存活、增殖、迁移、侵袭和血管生成。可以预见，肿瘤细胞中被激活的Src是一种有效的致癌启动子，并驱动多种癌症的发病机制，包括结肠癌、前列腺癌和乳腺癌。活化的Src诱导降解基底膜的MMP-2和-9酶的表达，从而促进肿瘤细胞迁移和侵袭。利多卡因对Src和相关信号副产物的影响已在体外和体内进行了研究。在单独的实验中，Piegeler等人在体外检测肺腺癌和肺内皮细胞，发现利多卡因不仅抑制TNFα诱导的两种细胞类型的Src激活，还降低了癌细胞迁移和内皮细胞通透性，以及中性粒细胞粘附。随后的一项研究表明在肺腺癌细胞中，利多卡因相关抑制TNFa诱导的、Src依赖的信号传导导致MMP-9表达降低，癌细胞侵袭力降低。虽然利多卡因对Src的抑制作用在体外已被证实具有抗肿瘤作用，但这种作用在体内尚未得到证实。

7、对炎症细胞因子产生的影响  

利多卡因长期以来被认为具有抗炎特性。多项研究的体外证据表明，利多卡因能抑制白细胞释放白三烯、组胺和IL-1a等所有强有力的炎症介质。利多卡因还可抑制中性粒细胞对某些炎症触发因子的“启动”或增强反应，从而降低细胞因子的表达。此外，利多卡因在实验上抑制了免疫细胞在组织损伤区域的粘附、迁移和增殖。这可能是由于利多卡因对内皮的保护作用，防止炎症介质诱导的损伤，从而保持内皮屏障的完整性。因此，从概念上讲，围手术期利多卡因可能抑制免疫细胞浸润到转移前生态位，并阻止这些细胞向新生肿瘤微环境释放促转移的炎性细胞因子，从而降低未来转移的风险。

许多小型随机对照试验研究了静脉注射利多卡因对术后细胞因子表达的影响。腹腔镜胆囊切除术患者术后24小时，与生理盐水组相比，静脉利多卡因组的血清中促炎细胞因子（IL-1、IL-6、TNFα、IFN-g）水平显著降低，抗炎细胞因子IL-10水平升高。其他5项RCTs检测到利多卡因对腹部手术后血清细胞因子浓度有抑制作用。

但并非所有发表的RCT都证明了利多卡因相关的抗炎作用。乳腺手术、脊柱手术和子宫切除术患者的类似研究发现，利多卡因治疗组术后血清细胞因子没有差异。值得注意的是，所有报告利多卡因相关细胞因子减少的随机对照试验均为腹部手术，实际上利多卡因在镇痛效果、加速肠功能恢复和减少住院时间方面的临床益处在该队列中表现得最为显著。 

  8、对血管生成的影响  

鉴于炎症和血管生成往往密不可分，从实验上很难从炎症中分离出纯粹的血管生成途径。缺氧和炎症-缺氧诱导因子( HIFs )激活的细胞内信号通路之间存在明显的重叠，使NF-kB转录增加，与炎症刺激相同，导致炎症介质生成增加，促血管生成VEGF表达增加。Gao等人在体外检测了内皮细胞，发现利多卡因( 50µM )可抑制VEGF刺激的细胞迁移和增殖，100µM可抑制VEGF / VEGF受体2 ( VEGFR2 )信号。使用小鼠黑色素瘤模型，发现腹腔利多卡因治疗导致肿瘤变小，血管生成减少。此外，Suzuki等人在体外检测到利多卡因对内皮细胞具有类似的抗血管生成作用，尽管浓度较低(4-44µM)，但对VEGF/VEGFR2信号的抑制类似。相反，Nishi等人报道利多卡因不影响缺氧诱导的HIF激活或改变缺氧诱导基因的表达。尽管麻醉技术的选择可以改变某些队列癌症患者术后血清VEGF，但任何这种改变的临床意义尚不清楚，对癌症预后也没有确切的影响。

9、对免疫细胞的影响  

实验证据表明，利多卡因可以调节免疫系统的各种细胞成分。由于免疫功能和炎症密切相关，如前所述，这种作用可能源于利多卡因的抗炎特性，也可能是利多卡因对免疫细胞的直接作用，或间接通过对SNS或HPA轴活性的影响，或这些作用的某种组合。在一项试验中，静脉注射利多卡因降低了剖腹产产妇循环皮质醇水平，在另一项试验中降低了胆囊切除术患者术后尿儿茶酚胺水平。相反，在检查结肠切除或子宫切除患者皮质醇和/或儿茶酚胺水平的研究中未观察到这种影响。基于这一公认的证据，SNS/HPA抑制不能令人信服地确定为是利多卡因影响免疫细胞的主要手段。利多卡因体外处理的树突状细胞和巨噬细胞表达的炎性细胞因子减少，这是一种潜在的有益的抗炎和抗癌作用。相反，在体外和小鼠模型中都检测到利多卡因相关的Th1分化抑制，这是一种潜在的有害影响，因为Th1细胞有助于细胞介导免疫（CMI）。临床可达到的利多卡因浓度也可能通过增强NK细胞的细胞毒性作用而有益于CMI——利多卡因治疗（0.01µM至50µM）可促进体外NK对白血病细胞的细胞毒性作用。在一项从健康捐赠者和癌症患者（术前和术后）分离NK细胞的研究中发现了类似的NK细胞毒性增强——用利多卡因体外处理的NK细胞对癌细胞的杀伤作用更大。

利多卡因在体外抑制中性粒细胞黏附和迁移，其作用机制可能与整合素成员CD11b-CD18或Nav1.3电压门控钠通道有关。几项动物和人类研究也证实了利多卡因对中性粒细胞的作用。Kawasaki等用利多卡因( 超临床浓度400µM)体外处理人中性粒细胞，发现呼吸爆发和吞噬能力受损。从新生儿脐带血分离的中性粒细胞，在体外用高浓度利多卡因（4mM）处理，对呼吸爆发也有类似的影响，而低浓度（2µM）似乎增加了活性氧的产生。然而，当检测临床可达到的浓度时，其他组没有发现利多卡因对体外中性粒细胞功能或活性氧产生的任何相关影响。

麻醉技术的选择可以调节术后中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR），但对临床结局的显著影响尚未得到证实。一项小型RCT尽管没有评估临床结局，也表明利多卡因对乳腺癌手术后NLR的有益作用。有一项RCT发现静脉注射利多卡因降低了乳腺癌术后NETosis ( 即中性粒细胞髓过氧化物酶和瓜氨酸化组蛋白 H3 )的血清生物标志物。

“论肿道麻”述评

现如今，术后癌症的预后已经成为癌症研究的热点问题。癌症的进展似乎取决于促肿瘤和抗肿瘤体液和细胞效应之间有害失衡的发展，这种发展有利于恶性肿瘤进一步生长和转移。通过外科手术释放的循环肿瘤细胞在正常情况下会被免疫监测系统清除，但它们也可能会在远处器官的转移前微环境中停留。在那里，手术损伤产生的病理生理效应促进了它们的存活。或预先建立的微转移沉积物可以从休眠的肿瘤微环境中被同样的过程唤醒。在这一关键时期进行的任何干预措施，只要能使这些系统重新平衡，有利于宿主的生存，都有望改善患者的预后。

本文通过分析例举大量的实验研究，证明利多卡因在这一时期中具有多种有益的作用，可能影响多种生物途径，作为抗炎、免疫细胞调节剂和/或癌细胞的直接抑制剂。除了潜在的镇痛作用外，围手术期静脉输注利多卡因还可能是一种简单、廉价和有效的化疗药物。期待更多全面完善的研究证明利多卡因在改善癌症预后方面的功效，提供新的治疗思路。   

参考文献：   Perioperative Intravenous Lidocaine and Metastatic Cancer Recurrence - A Narrative Review. Wall TP, Buggy DJ. Front Oncol. 2021 Aug;11:688896. doi: 10.3389/fonc. 2021.688896. Epub 2021 Aug 2.