RDN的新长征：SPYRAL HTN-ON MED三年研究结果公布——RDN降压长期有效（葛均波院士，张毅教授解读）

       作为RDN研究领域的优秀代表，SPYRAL HTN-ON MED pilot研究的三年随访结果于北京时间今天凌晨在ACC 2022大会公布。既2018年6个月随访结果证实RDN治疗短期安全有效之后，本次公布的研究结果表明，RDN治疗能够针对服用1~3种降压药物的高血压患者实现术后24个月和36个月的安全有效降压。在此，我们对SPYRAL HTN-ON MED pilot研究的系列结果进行了整理汇总，并邀请中科院院士、复旦大学附属中山医院葛均波院士和上海市第十人民医院心内科张毅教授对相关结果进行解读点评。

SPYRAL HTN-ON MED pilot研究

研究目标：在接受降压药物治疗且血压仍不受控制的患者中对RDN与假手术对照的治疗效果进行长期评估（36个月）。

研究设计：随机、单盲的假手术对照研究。符合入组标准的患者以1:1的比例随机分组接受由Symplicity Spyral/G3射频导管系统完成的RDN治疗（n=38），或假手术对照操作（n=42）。

入组标准：18~80岁的高血压患者（150mmHg≤诊室收缩性≤180mmHg，诊室舒张压≥90mmHg且140mmHg≤24-h动态收缩压≤170mmHg），稳定服用1~3种降压药物≥6周。

前期结果（6个月）：

主要发现：

（1）RDN治疗显著降低患者24小时收缩压：从基线到6个月的变化在RDN组为-9.0mmHg，而假手术组为-1.6mmHg（P=0.0051）；

（2）RDN治疗显著降低患者24小时舒张压：从基线到6个月的变化在RDN组为-6.0mmHg，而假手术组为-1.9mmHg（P=0.029）。

次要终点：诊室收缩压从基线到6个月的变化在RDN组为-9.4mmHg，而假手术组为-2.6mmHg（P=0.021）；诊室舒张压从基线到6个月的变化在RDN组为-5.2mmHg，而假手术组为-1.7mmHg（P=0.048）；无RDN操作相关或随访期间的不良安全事件报道。

长期结果（最新报道）：

24小时收缩压变化：从基线到36个月的变化在RDN组为-18.7mmHg，而假手术组为-8.6mmHg（P=0.004，图1）；

诊室收缩压变化：从基线到36个月的变化在RDN组为-20.9mmHg，而假手术组为-12.5mmHg（P=0.07，图1）；

夜间收缩压变化：从基线到36个月的变化在RDN组为-19.3mmHg，而假手术组为-6.6mmHg（P=0.002，图1）。

图1. 24个月（A）和36个月(B)时RDN组与假手术组24小时、早晨、白天、夜间和诊室的平均收缩压降幅

血压达标率：在24个月和36个月随访时RDN组的动态收缩压和（或）舒张压较假手术组有所改善，但无统计学差异。

用药情况：两组药物依从性均较高，但在24个月和36个月随访时均未见服药剂量的组间差异（图2）。

图2. 36个月随访期内患者服用降压药物的数量

结果解读：在服用降压药的未受控制的高血压患者中，这项概念验证试验显示了RDN治疗的降压安全性和有效性。与假手术相比，RDN治疗在6个月内使24小时收缩压降低约7mmHg，36个月内降低10mmHg（图3），且没有出现任何不良事件。与同系列前期研究SYMPLICITY HTN-3相比，该试验的一个显著区别是，在肾动脉主干和分支血管中进行了更多的消融尝试。此外，这项研究与针对无降压药服用患者开展的SPYRAL HTN-OFF MED的结果相似。未来的研究将需要确定最有可能从这项技术中受益的患者。

图3. 24小时收缩压（A）和舒张压（B）从基线到36个月的变化情况

专家点评

葛均波院士

       自外科医师发现切断肾动脉交感神经具有降压作用以来，RDN疗法的发展之路便一路艰难的向前发展，在发展之初由于消融方法、消融器械等原因也曾一度引发质疑。然而，通过引入假手术对照组、改良消融导管、增加消融点数等方式多管齐下地改善疗法后，我们看到近几年美敦力开展的SPYRAL HTN-ON MED Pilot、SPYRAL HTN-OFF MED Pilot、Global Symplicity Registry（GSR）等一系列临床研究以积极的阳性随访结果为RDN疗法治疗理念的正确性提供了充足的循证医学证据，又重新燃起了大家对于该疗法的无限期待。

此次ACC 2022大会上公布的是SPYRAL HTN-ON MED Pilot研究的预设分析结果。该试验的一大特点就是随访时间长，且入组的患者均为ON MED，即必须在明确判定为降压药物治疗不佳后方可入组。从具体结果来看，在长达36个月的随访期内，RDN组患者的血压、尤其收缩压较基线数值显著降低，且未出现反弹情况；与此同时，假手术组患者的血压虽然同样出现了一定程度的下降，但相比较之下，RDN组的降压治疗获益仍高于假手术组，且达到了显著统计学差异。因此，SPYRAL HTN-ON MED Pilot研究预设分析实际上再一次有力验证了RDN治疗的正确性和临床应用价值，为RDN疗法向着未来健康发展奠定了坚实的基础，可谓意义重大。

       不过，明确RDN的安全性和有效性只是技术推广的第一步。当时我们在海南博鳌开展的美敦力Symplicity Spyral™肾动脉交感神经多极射频消融导管系统国内首次临床应用时，治疗的患者是1例合并有代谢综合征的高血压控制不佳患者，他不仅患有高血压、同时还合并糖尿病、肾衰竭，夜间睡眠不佳等问题，是典型的交感神经过度激活，行RDN治疗后，该患者的血压、血糖、尿蛋白、微量白蛋白等均得到了显著改善。由此可见，RDN疗法并不单单改善高血压问题，还可以直接或间接地治疗由交感神经异常兴奋引起的一系列疾病，这例手术的成功开展也让我们对RDN疗法在中国的推广有了更深入的思考。在未来的临床诊疗工作中，首先要进一步明确RDN治疗给患者带来的整体性影响包括心血管事件风险的评估，筛选合适的患者，从而最大限度地优化治疗预后。其次，应进一步明确消融效果的评价标准，以及如何才能进行更充分的消融，从而进一步优化治疗方法，将RDN治疗向标准化、规范化的方向持续推进，并将这一技术推广至众多基层医院。最后，在明确RDN疗法的降压效果之后，应开展相关临床研究，以高血压患者心衰发生率、卒中发生率、心血管事件发生率等临床医师更为关注的临床硬终点作为主要终点，明确RDN疗法为患者带来的临床获益。

       当前我国高血压患者数量约有3亿，并不是所有的高血压患者都需要行RDN干预，但我们也不应错过任何一例可以从RDN治疗中获益的高血压病患。在未来的临床工作中，我们应继续积累循证、发掘RDN疗法优势、明确适应人群，令血压控制不佳的患者预后获益最大化。这是我们高血压领域临床医师的共同追求，也是将来的必然趋势！

张毅教授

SPYRAL HTN-ON MED Pilot研究3年随访数据再次确定了RDN治疗的长期疗效与安全性。从中我们可以有三个方面的思考：

1. 降压的第三种武器

       RDN治疗的终极目标不是减药或者停药，而是降压之后带来的显著的心血管获益。虽然样本量小，但是我们可以清晰地看到10mmHg的动态收缩压的稳定降低。这好比是通过了一次微创手术，将10mmHg的血压下降“终生装进了口袋里”，不用考虑漏服药物、依从性、季节性调药、药物副作用等等问题。根据Meta分析的研究结果，10mmHg的动态收缩压的下降可以带来至少20%的心血管事件风险的降低和30%的脑卒中风险的降低。类比于房颤射频消融术是一项用于降低房颤患者未来卒中风险的微创手术，我们可以看出RDN对高血压患者而言，具有显著的临床获益和重要的治疗价值，特别是对于那些高危、高龄、合并多种疾病而药物负担过重的患者。RDN将是我们治疗高血压的第三种武器！相信在不久的未来，对于高血压患者我们可以提供他们三种选择：1.生活方式干预3-6个月；2.启动降压药物治疗；3.RDN微创治疗。而三项选择各有利弊，最终均是通过降低血压实现未来心血管事件的降低。

2.RDN带来的终生获益

       RDN治疗后是否存在肾动脉周围神经的再生，进而导致患者血压反弹的现象，这一直是RDN未能得到广泛临床应用的关键因素。RDN的动物水平研究在肾动脉周围神经再生方面存在争议，我们同时具有正反两方面的证据。虽然GSR从真实世界研究的角度提供了3年随访的证据，但是我们尚缺乏RCT水平的证据。所幸，本项HTN ON-MED三年随访研究给予了我们肯定的答案：与安慰剂对比三年随访后RDN仍可较假手术组多降低了10mmHg的动态收缩压。至少从这个小样本的RCT研究中，我们可以得到终生获益的结论。虽然我们在这项研究中没有观察到像GSR研究那样逐年放大的降压效果，但是如果我们仔细观察3年的血压下降趋势，也可以有不少有意思的发现。根据本研究的设计，揭盲发生在12个月随访以后，但是6个月后医生已经可以根据降压需要调整患者的降压药物。根据药物负荷的调查，在6个月到12个月半年随访期内，对照组患者的药物负荷从2.21上升到了2.81，而RDN组从2.13上升到了2.53，更多的对照组患者为了控制血压增加了降压药物。这就解释了为什么对照组患者在12个月随访时血压迅速下降，且与RDN组没有显著性差别。而在随后的24个月和36随访，两组患者再次显示了RDN的疗效，也就是从长远角度而言RDN较假手术组可以明确降低10mmHg的动态收缩压，这一点至关重要。

3.RDN带来的全天候获益

       如果从24小时动态血压数据上看，我们可以清晰地通过下图明确RDN带来的全天候降压效果（Always-On）。在这里，我们特别需要指出本研究中RDN组较假手术组降低了夜间平均血压11.8mmHg和晨峰血压11mmHg。考虑到这两个特殊时段血压的降低相比于其他时段有着更重要的心脑血压保护意义，特别是对脑卒中风险的下降，我们非常期待后续进一步的研究来深入验证这种获益的存在。

专家简介

葛均波 院士

中科院院士、中国医师协会心血管分会会长

复旦大学附属中山医院

       中国科学院院士、 长江学者、 教授、 博士生导师。现任中国医师协会心血管分会会长，中国心血管健康联盟主席，复旦大学附属中山医院心内科主任，上海市心血管临床医学中心主任，上海市心血管病研究所所长， 安徵省立医院院长， 复旦大学生物医学研究院院长， 复旦大学泛血管医学研究院院长， 复旦大学泛血管基金理事长， 教育部“心血管介入治疗技术与器械” 工程研究中心主任，中国医学科学院学部委员、 美国心血管造影和介入学会理事， 美国心脏病学会国际顾问，世界心脏联盟常务理事， 世界华人心血管医师协会荣誉会长、 美国哥伦比亚大字客座教授。

张毅教授

MD, PhD, FACC, FESC

       上海市第十人民医院心脏中心 副主任医师 高血压中心主任；上海市优秀技术带头人；同济大学研究员、副教授、博士研究生导师；中华医学会内科学分会 青年副主任委员；上海医学会心血管病分会高血压学组 副组长；中国心血管医生创新俱乐部 执行委员。已发表SCI文章81篇，其中第一作者或通讯作者SCI论文56篇，H-index 23。主持国自然基金3项。曾获上海市青年卫生系统最高奖银蛇奖提名奖，中国中医药促进会科技进步一等奖，中华医学科技进步二等奖。

本期策划：沈雳

责任编辑：陈宝麟

本文作者：陈涵

点评转自：Clinic门诊新视野

后期制作：汪蕊