肺细支气管腺瘤文献分享

   细支气管腺瘤是一种少见的肺外周结节性病变，患者预后较好。形态上，细支气管腺瘤与浸润性黏液腺癌、腺泡型腺癌等恶性肿瘤非常相似，影像及病理均易误诊为恶性，明确诊断尤其是术中冷冻诊断具有非常重要的临床意义。

  2021年8月《中华病理学杂志》发表了题为“肺细支气管腺瘤12例临床病理学观察”的研究文章，回顾性分析了12例细支气管腺瘤的病理形态特征、免疫组织化学特点及分子病理学改变。原文出处为：邱颍,张乃春,刘丽丽,等. 肺细支气管腺瘤12例临床病理学观察[J]. 中华病理学杂志,2021,50(8):937-939.

  研究介绍

 入组样本介绍：

该研究收集了单位2017-2020年外科手术后病理诊断为细支气管腺瘤患者的临床和病理资料。组织标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4μm厚切片，常规HE和免疫组织化学染色。    

表 1. 入组患者信息

影像学主要表现为肺外周磨玻璃样病变或实性结节：    

图 1.细支气管腺瘤的影像表现 

（A）磨玻璃病变 （B）实性结节

 大体表现：

肿瘤位于肺外周，无明显包膜，切面灰白、灰褐色，质软或有黏滑感，最大径5-15mm。  

 镜下表现：

肿瘤内或周围常可见到细支气管及伴行的厚壁血管。肿瘤周围的肺泡腔内常充满黏蛋白，形成黏液池。肿瘤组织排列呈腺腔样（图2A）、乳头状（图2B）及平坦型结构（图2C）或以上几种结构混合存在。乳头表面或腺腔样结构的腔面被覆不同比例的纤毛细胞及黏液细胞，其下见连续的基底细胞，基底细胞可见不同程度的增生或鳞状化生。肿瘤细胞没有明显异型性，均未见核分裂象及坏死，间质伴灶状或大量淋巴细胞浸润。    

图 2. 细支气管腺瘤的病理特征（HE，x100）肿瘤细胞排列呈腺腔型（A）、乳头状（B）及平坦型结构（C）。

 免疫组织化学：

  所有病例均通过免疫组织化学染色进一步证实诊断，   TTF-1   腔面细胞   及   基底细胞   均   呈强而弥漫的阳性   ，   CK5/6和P40在基底细胞连续阳性表达，Ki-67均为低表达（1%~5%）   （图   3）   。    

图 3. 免疫组化示肿瘤细胞TTF1阳性（D），基底细胞CK5/6阳性（E）和P40（F）阳性。

 基因检测：

对本组12例病例均进行了EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、RET和MET基因突变的检测。其中：1例示EGFR 19号外显子缺失突变（8.3%），2例示同时存在EGFR第18号外显子序列G719X突变及第20号外显子序列S768I突变（16.7%），2例示KRAS突变（16.7%）。均未检测到BRAF、ALK、ROS1、RET和MET基因的突变。  

 随访结果：

12例患者均获得随访，随访时间为 1-25个月（表1）。所有患者随访期间均未出现复发或转移。  

讨论

2002年，Ishikawa[1]首先描述和报道了发生于周围肺的一种罕见肿瘤，并将其命名为“纤毛黏液结节性乳头状肿瘤（ciliated muconodular papillary tumor of the peripheral lung，CMPT）”。   2018 年Chang 等   [2]   首先提出了细支气管腺瘤的概念，认为CMPT是细支气管腺   瘤的一个亚型，并依据细支气管腺瘤的组织学及免疫表型特征将其分为近端型和远端型。  

 临床特征：

目前发现细支气管腺瘤发病率尽管不高，但也并不罕见，在临床病理工作中应引起足够的重视。先前关于细支气管腺瘤的研究显示该肿瘤好发于中老年人[3]，多数发生于东亚地区，无明显性别差异，与吸烟无显著相关性，大多无临床症状。影像学上主要表现为肺外周的磨玻璃样病变或实性结节，易与恶性肿瘤相混淆。  

 大体及镜下特征：

肿瘤一般位于肺外周，与周围肺组织界限清楚，无明显包膜，切面灰白、灰褐色，质软或含有黏液。肿瘤体积一般较小，该研究中肿瘤最大径5-15mm。镜下可见肿瘤具有特征性的生长模式[4]，肿瘤内或周围常可见到细支气管及伴行的厚壁血管，肿瘤与支气管血管束关系密切，肿瘤周边肺泡腔内常可见大量黏液。肿瘤组织结构多样，瘤细胞排列呈乳头状、腺腔样及平坦型结构，部分病例以腺腔样及平坦型结构为主，没有乳头状结构或仅局灶可见。最突出的组织学特点是肿瘤由连续的基底细胞和腔面细胞构成双层细胞结构，腔面细胞包含不同比例的纤毛细胞、黏液细胞及肺泡上皮细胞。存在连续的基底细胞是细支气管腺瘤诊断的关键依据。然而一部分病例很难判断是否存在基底细胞，并且纤毛细胞不清晰，特别是在冷冻切片的鉴别诊断方面仍然存在一定的挑战。在实际工作中遇到上述任何提示性的形态时都要将细支气管腺瘤加入鉴别诊断之列，明确诊断通常需要借助免疫组化染色。  

 免疫组化特征：

常用的免疫组化标记有CK5/6、P40、P63、TTF-1、CK7、CK20、ki-67等。本组病例肿瘤镜下病理特征及免疫表型与相关报道基本符合，腔面细胞及基底细胞TTF-1弥漫阳性，CK5/6和P40在基底细胞连续阳性表达，ki-67指数较低（1%-5%）。  

 基因检测：

细支气管腺瘤存在多种基因突变类型，目前与细支气管腺瘤相关的分子事件，文献报道较多的是BRAF突变，另外还有EGFR、KRAS、ALK、AKT等少见类型基因改变。  

 临床治疗：

细支气管腺瘤的首选治疗方法为手术切除，肺楔形切除或部分切除术后患者预后均良好，本组病例目前均未见复发或转移。  

 鉴别诊断：

（1）浸润性黏液腺癌：CMPT含有丰富的黏蛋白，并且呈多种生长模式，包括腺样、乳头状、微乳头状以及跳跃式的生长方式；另外，浸润性黏液腺癌的肿瘤细胞可以很温和，异型不明显，可呈贴壁或乳头样生长，二者易混淆。由于二者的治疗原则和预后等存在明显的不同，正确的诊断对于外科处理非常关键。最为重要的鉴别点是识别是否存在基底细胞和纤毛细胞，免疫组化p63、p40及CK5/6可辅助诊断；此外，二者在影像学上的表现，比如边界是否清楚、肿瘤胸膜的牵扯、牵拉表现等也是重要的鉴别点[5]。       

（2）腺泡型腺癌：以腺腔样及平坦型结构为主的细支气管腺瘤，细胞呈立方或低柱状，不易辨认双层结构，易误诊为恶性[4]，然而腺泡型腺癌多伴有不同程度的异型性，可见核分裂象，免疫组化确定基底细胞的存在有助于鉴别；另外，二者在肿瘤边界、对脏层胸膜的牵拉、破坏等影像学表现方面也具有一定的差异。     

（3）非黏液型原位腺癌：远端型细支气管腺瘤很少产生黏液，与原位腺癌容易混淆，应仔细观察有无双层结构，通常需要免疫组化p63、p40和CK5/6协助诊断。     

（4）黏液表皮样癌：是一种起源于支气管黏膜腺体及其导管的低度恶性肿瘤，由黏液细胞、中间型细胞和表皮样细胞组成，与CMPT有一定相似性，但其多为中央型，通常缺乏纤毛细胞及基底细胞[6]；另外，研究表明，黏液表皮样癌可发生MAML2基因重排，是其特异性的基因改变，具有重要的诊断参考价值[7]。       

（5）细支气管周围化生：化生性或反应性病变大体不形成明确可见病灶，影像上也无明显病变，往往只在显微镜下可见，多发生于间质性肺疾病等炎性病变的基础上，一般多灶，无复杂结构及细胞外黏液。CMPT通常单灶，在结构上比前者更加紊乱[8]。  

总结

目前对于细支气管腺瘤的良恶性尚无定论。该类肿瘤的某些形态学特征，比如存在纤毛，细胞无异型，缺乏坏死、核分裂象以及存在基底细胞，这些都提示细支气管腺瘤可能是一种良性肿瘤。此外，文献报道的细支气管腺瘤患者，术后经过长时间随访[9, 11, 13]，目前皆未出现复发或转移，肿瘤发展表现为惰性的临床过程。但也有部分学者认为该类肿瘤存在恶性潜能，依据是细支气管腺瘤破坏正常肺泡结构、没有包膜及其与黏液腺癌类似的跳跃性生长方式[1]。由于细支气管腺瘤发生率低且报道有限，其临床病理特点及生物学行为还有待阐明。  

参考文献及书籍: 

[1] Ishikawa Y. Ciliated muconodular papillary tumor of the peripheral lung: benign or malignant[J]. Pathol Clin Med (Byouri-to-Rinsho),2002,20:964-965.

[2] Chang J C, Montecalvo J, Borsu L, et al. Bronchiolar Adenoma: Expansion of the Concept of Ciliated Muconodular Papillary Tumors With Proposal for Revised Terminology Based on Morphologic, Immunophenotypic, and Genomic Analysis of 25 Cases[J]. Am J Surg Pathol,2018,42(8):1010-1026.

[3] Lau K W, Aubry M C, Tan G S, et al. Ciliated muconodular papillary tumor: a solitary peripheral lung nodule in a teenage girl[J]. Hum Pathol,2016,49:22-26.

[4] 高何，杜晓刘，陈春妮，等. 细支气管腺瘤15例临床病理学观察[J]. 中华病理学杂志,2020(06):556-561.

[5] 张杰，邵晋晨，韩昱晨，等. 细支气管腺瘤病理诊断若干问题[J]. 中华病理学杂志,2020(06):529-533.

[6] 张勇，陆世春，王霄霖，等. 典型肺纤毛黏液结节性乳头状肿瘤1例临床病理分析[J]. 中国肺癌杂志,2019,22(11):732-737.

[7] Lee H, Roh J L, Choi Y J, et al. High Grade Transformation in Mucoepidermoid Carcinoma of the Minor Salivary Gland with Polyploidy of the Rearranged MAML2 Gene[J]. Head Neck Pathol,2020,14(3):822-827.

[8] 王恩华. 细支气管腺瘤：易与癌混淆的良性肿瘤[J]. 中华病理学杂志,2019(06):425-432.

[9] Kamata T, Sunami K, Yoshida A, et al. Frequent BRAF or EGFR Mutations in Ciliated Muconodular Papillary Tumors of the Lung[J]. J Thorac Oncol,2016,11(2):261-265.

[10] Udo E, Furusato B, Sakai K, et al. Ciliated muconodular papillary tumors of the lung with KRAS/BRAF/AKT1 mutation[J]. Diagn Pathol,2017,12(1):62.

[11] Liu L, Aesif S W, Kipp B R, et al. Ciliated Muconodular Papillary Tumors of the Lung Can Occur in Western Patients and Show Mutations in BRAF and AKT1[J]. Am J Surg Pathol,2016,40(12):1631-1636.

[12] Jin Y, Shen X, Shen L, et al. Ciliated muconodular papillary tumor of the lung harboring ALK gene rearrangement: Case report and review of the literature[J]. Pathol Int,2017,67(3):171-175.

[13] Kon T, Baba Y, Fukai I, et al. Ciliated muconodular papillary tumor of the lung: A report of five cases[J]. Pathol Int,2016,66(11):633-639.