Antioxidants (Basel)

. 2021 May 4;10(5):722.

 doi: 10.3390/antiox10050722.

Urolithiasis Develops Endothelial Dysfunction as a Clinical Feature

Javier Sáenz-Medina 1 2, María Martinez 3, Silvia Rosado 4, Manuel Durán 2, Dolores Prieto 5, Joaquín Carballido 6

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PMID: 34064366

PMCID: PMC8147786

DOI: 10.3390/antiox10050722

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尿石症的生成与内皮功能障碍为临床特征

       据报道，在 结石 患者中，心血管疾病的风险增加。在这种情况下，内皮功能障碍（ED）是动脉粥样硬化的早期状态，已在尿石症的高草酸尿症大鼠模型中鉴定出来。目的：本研究旨在确定尿石症患者内皮血管功能与全身炎症、氧化应激和血管功能血清标志物的关系。方法：对27例尿石硫硫辛患者进行横断面研究，年龄和性别匹配，27例健康患者。通过测量血流介导的扩张来评估内皮功能（Celermajer方法）。收集空腹血以确定代谢参数（葡萄糖和脂质谱），以及血清CRP，IL-6，MDA，ADMA和VCAM-1。结果：对照组和尿石症组在人体测量、勘探和一般实验室测量方面均属同质。石灰病组的血流介导扩张（%FMD）降低11.85%（SE：2.78）（p <0.001）。当比较CRP，IL-6，MDA，ADMA和VCAM-1时，各组之间未达到显着差异，尽管在锂硫化组中检测到CRP，ADMA和VCAM-1的值略高。当任何血清标志物与血流介导的值相关时，均未达到相关性，尽管在MDA，VCAM-1和IL-6值中观察到轻微的负相关趋势。结论：内皮功能障碍是尿石症患者的重要疾病。必须将其视为导致未来心血管事件的早期特征。我们的研究没有发现炎症，氧化应激，内皮血清标志物和血流介导的扩张之间存在显着关联。

1. 引言

       肾结石是一个全球性的公共卫生问题，目前影响着5%至9%的欧洲人口和近12%的北美社会[1]。尿石症本身与心血管疾病的风险增加有关。一项针对有肾结石病史的患者的大型纵向研究报道，心肌梗死风险增加高达31%[2]。另一方面，在一项针对200多名患者的研究中，Aydin等人报告了尿钙、草酸盐排泄、弗雷明汉和SCORE风险评分之间的关系，从而确定锂蒂亚斯患者具有心血管疾病和死亡的高风险[3]。

       内皮功能障碍（ED）是一种公认的疾病，包括血管舒张、血管生成和屏障功能受损，以及促炎和促血栓因素表达升高，其中暗示了氧化应激（OS）[4]。它被认为是动脉粥样硬化心血管疾病发展的关键因素，并且与全身炎症性疾病（如糖尿病，肥胖症或代谢综合征）有关。

       据报道，高草酸尿在动物模型和细胞培养研究中也可引起全身性ED[5，6]。增强的ROS产生激活氧化应激敏感核转录因子（NF-kB），该转录因子直接上调NADPH氧化酶并调节编码粘附分子，COX-2和促炎细胞因子TNFα，IL-6和C反应蛋白（CRP）的基因的表达，从而可能激活NADPH氧化酶和ROS的产生，从而损害内皮功能[4]。先前对人类高血压糖尿病（DM）或肥胖症的研究已经报道，血管损伤的潜在分子过程涉及活性氧（ROS）和氧化还原敏感信号通路的激活。ROS 还与通过内皮损伤形成结石的致病机制有关，这是触发结石在肾或 Bellini 导管中的 Randall 斑块上生长的重要步骤 [ 7 ] 。氧化应激是心血管疾病和肾结石发展的常见致病因素，没有研究评估人口统计学和结石特征以及与ED相关的应激标志物。本研究的目的是通过Celermajer方法评估尿石症患者与健康患者相比是否表现出全身性内皮功能障碍，以及结石特征，氧化应激（MDA），内皮功能障碍（ADMA，VCAM-1）和炎症（IL-6和CRP）的血清标志物（IL-6和CRP）。

2. 材料和方法

Puerta de Hierro 大学医院伦理委员会根据西班牙立法 LOPD 15/1999 及其对欧盟 RD 5/2018 的改编批准了该研究。所有个人都签署了知情同意书以访问该研究。2.2.评估内皮功能 在泌尿科和身体评估后，由一位不知情的血管放射科医师 [8] 使用 Celermajer 方法通过高分辨率多普勒超声检查评估内皮功能。在前臂周围充气血压袖带的情况下，在 5 分钟缺血压缩前后测量肱动脉直径。在袖带释放后一分钟测量最大缺血后压缩动脉直径，并与预压缩数据相关。表示为百分比变化的两个管腔直径之间的差异被认为是内皮依赖性血管舒张（FMD 增加 %）。Framingham 风险评分表用于评估发生冠心病的 10 年发生冠心病的风险。计算器 (mdcalc.com) 中引入的风险因素如下：年龄、性别、吸烟者、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和收缩压。动脉粥样硬化指数计算为甘油三酯与 HDL 胆固醇之比的对数转换 [9]。2.3.化验 本研究中包括的患者样本由健康研究机构“Puerta de Hierro Segovia de Arana”（西班牙国家生物库网络中的 PT17/0015/0020）的生物库提供，它们按照标准操作程序进行处理并获得适当批准伦理和科学委员会”。总共用 EDTA 收集 5 mL 空腹血液，并使用市售试剂盒用于测定葡萄糖、总胆固醇、HDL 和 LDL 胆固醇、甘油三酯和 C 反应蛋白 (CRP)。血清白细胞介素 6 (IL-6)、丙二醛 (MDA)、血管细胞粘附蛋白 1 (VCAM-1) 和不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 水平使用市售 ELISA 试剂盒（VCAM-1 和 ADMA：Elabscience Biotech , IL-6: Cayman Chemical, MDA MyBioSource)。2.4.数据展示和统计分析 使用 Excel、SPSS 和 Prisma 软件包进行统计分析。通过学生 t 检验评估组间的差异。Pearson 检验的相关性用于一些心血管危险因素与 DMF% 之间的单变量分析。当单变量分析显示有统计学差异时，使用心血管因素和 %FMD 之间的线性回归进行多变量分析。平均值（SEM）的平均值和标准误差分别用作集中趋势和离散度的度量。

3. Results

4. 讨论

       内皮功能障碍 (ED) 最近被报道为临床研究中尿石症病理学的一个临床特征 [13,14]。我们的数据表明，在控制混杂因素后，FMD 在结石患者中明显受损，并且持续存在。ED 是一种公认的疾病，被认为是动脉粥样硬化心血管疾病发展的关键因素。另一方面，据报道，近端肾小管上皮和血管内皮在离子转运方面存在密切关系 [15]，这可能是尿石症与 ED 之间关系的原因。据报道，在一项包含 19,678 名有肾结石病史的患者的大型纵向研究中，女性心血管风险较高，多变量风险比为 1.18（95% CI，1.08-1.28）[2]。如表 3 所示，结石患者的 FMD 比对照组低 11.85%。有趣的是，基底桡动脉管腔也表现出差异，在结石组中略高。这种情况也可以通过血管反应性异常和对受 ED 影响的动脉的血管活性因子的较低反应来解释，这在其他病理如糖尿病中可见 [16,17]。对可能的混杂因素的单变量分析表明，吸烟也是与 ED 相关的一个因素，正如其他地方广泛报道的那样，即使在没有其他混杂因素的年轻患者中也是如此 [18]。不包括吸烟者的组之间的线性回归和比较都报告说，结石组的 FMD 显着降低，因此，结石病理必须被视为与 ED 相关的独立因素。这些结果与 Yencilek 和 Yazici [13,14] 报道的结果一致，他们证明了尿石症与显着降低的 FMD 之间的关联。

       亚临床炎症和增加的活性氧 (ROS) 产生一直在 ED 中显示。一些促炎细胞因子，如 IL-6 或 CRP，也暗示了内皮功能的损害 [4]。ADMA作为一种内源性一氧化氮合酶抑制剂，MDA作为通过脂质过氧化途径的OS标志物，VCAM-1作为一种隐含在血管内皮炎症过程中的蛋白质，目前都作为血清标志物进行了评估学习。两组之间值的比较未显示评估的任何标志物有任何差异。当在结石组中进行相关性时，没有一个与 FMD 相关（图 1），因此这些 ED 致病标志物均不应被视为尿石症患者 FMD 减少的血清预测因子。

       先前的研究报告了在具有低度炎症状态的病理学中，IL-6 和 CRP 水平升高，例如蛋白尿性糖尿病肾病 [19]，或动脉粥样硬化和心血管疾病 [20]。另一方面，据报道，肾损伤中的炎症是显着促进结石形成的一个因素[21]。在我们的研究中，两组之间的 CRP 或 IL-6 值没有差异。据我们所知，没有直接比较肾结石患者和对照组之间绝对值的研究。据报道，肾结石患者 [10] 和患有尿石症的糖尿病患者与没有尿石症的糖尿病患者相比，可检测到炎症血清标志物 [22]；后者支持我们最近的发现，即代谢疾病会加剧高草酸尿大鼠模型中的局部肾脏炎症反应 [23]。然而，与本研究相似，其他研究未发现四组患者的血清炎症标志物值有任何显着差异：对照组、代谢综合征、尿石症或两者兼有 [24]。另一方面，结石患者的 CRP 和 FMD 之间缺乏相关性最初排除了全身炎症是导致肾结石患者内皮功能障碍的致病步骤，因此，不允许我们将其用作内皮的炎症血清标志物。尿石症的功能障碍。

       据报道，肾上皮损伤可能是 OS 对特发性肾结石患者肾脏影响的结果 [25]。此外，我们小组最近报道了较高水平的超氧化物，主要来自乙二醇诱导的尿石症大鼠模型中肾皮质和肾叶间动脉中的 NOX-1 [26]。MDA是脂质过氧化和氧化应激最常用的生物标志物之一。OS 血清标志物已在 DM [11]、高血压、血脂异常或肥胖患者中进行了研究，但没有研究评估肾结石患者的血清 MDA 水平。在我们的研究中，没有发现组间差异，也没有发现与 FMD 的相关性。OS 损伤最初被认为是一种局部肾脏现象，通常通过 8-isoPGF2α [11] 等标志物在尿液中进行量化。需要未来的研究来阐明肾结石形成的局部过程与 ED 作为全身效应之间的关系。

       先前已经提出血管内皮通过NOS对上皮离子转运形成结石的可能作用[15]。Aydin [5]首先显示了内皮对草酸钙（CaOx）结石形成的影响，并概述了乙二醇诱导的高草酸尿症大鼠模型中局部和全身ADMA的增加。ADMA作为NOS的内源性竞争性抑制剂，与外周动脉疾病患者的ED、动脉粥样硬化和死亡率有关[27]。在我们的研究中，研究组之间没有发现ADMA血清水平的显着差异，尽管在锂硫化患者中存在更高的值趋势。这些发现与Yazizi在一项包含76名患者的类似临床研究中报告的结果一致[24]。由于ADMA与晚期动脉疾病患者的死亡率有关，我们的患者可能处于早期阶段，因此口蹄疫是患者ED的更好预测因子。然而，必须对较大的患者队列进行研究，以表征ADMA作为锂酸患者的ED预测因子的作用。

       巨噬细胞群在草酸钙晶体形成中的作用已在离体模型中报道，并且已经描述了M1巨噬细胞促进晶体形成和M2的保护作用[28]。另一方面，我们小组报告说，在乙二醇诱导的尿石症大鼠模型中，MCP-1和NFkB1增强表达与氧化应激水平的变化和Nox1上调相关[26]。VCAM-1被认为是几种心血管疾病（包括高血压、脑卒中和冠心病）的生物标志物和介质，在ED中会增加[29]。它被认为是早期动脉粥样硬化的最佳标志物，作为粘附分子[30]。它是一种跨膜分子，介导免疫细胞到血管内皮，可以促进单核细胞趋化性[31]。在我们的研究中，尽管尿石症组的尿石症水平趋于较高，但没有发现显着差异;同样，尽管已经检测到轻微的负相关关系，但不可能与口蹄疫建立显著相关性。Tsao [10]报告称，在一项针对33名锂硫滞患者的单组研究中，检测急性炎症反应的敏感性为36%。因此，VCAM-1 作为这些患者的孤立血清 ED 标志物可能没有用。

       FMD 已被证明是检测尿石症患者 ED 的重要诊断工具。 我们的研究结果，连同 Yazici [14] 和 Yencilek [13] 报告的结果，明确显示肾结石患者的 FMD 较低。 由于这项研究是作为横向设计进行的，因此无法确定尿石症是否是系统性低度炎症状态和压力增强导致 ED 的结果，或者相反，是否必须将尿石症视为初始疾病 触发系统性影响，例如 ED。

5. 结论

我们可以得出结论，ED是尿石症患者的重要疾病，应被视为心血管疾病的前哨症状，并且是未来心血管事件的强预测因子。

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