尿结石发病机制的现代概念

尿结石发病机制的现代概念

 肾结石的形成是一个多因素的过程。虽然，尿酸，胱氨酸和黄嘌呤结石，其致病性遗传因素是决定性的，但钙性结石，占所有结石类型中的大多数，因此，并不能用一般的物理化学概念来充分解释。目前的研究假设是关于Randall斑块或Bellini导管的阻塞物。在 Bellini导管口形成与钙性肾结石关的病灶。虽然 Randall 斑块是由于血管与间质炎症过程中所形成，以及 Henle 环细支升段基底膜上的钙化性纳米颗粒矿物质沉积物而形成，但 Bellini 导管阻塞是由于集合管腔边缘的矿物质沉积所致。基质蛋白与尿液钙过饱和相互作用，并且在结石形成促进启动子与成石生成抑制剂的相互作用下，导致尿液中结石进一步生长。尽管这些过程也尚未得到最终研究。虽然先前的研究阐明肾单位、肾乳头生理学改变，髓质血管，炎症和钙化过程，这些均与结石形成有关。通过蛋白组学，微生物组学研究，对尿液中结石形成的启动子和抑制剂的研究，以及最初的全基因组关联研究，已经揭示了结石形成的许多因素，但尚需要进一步研究，来努力缩小对复杂性关系的理解差距， 并获得超出当前知识状态的研究成果。

 肾结石形成的过程很复杂，至今，还没有完全理解肾  结石的 形成机制  。尿液中矿化物的过饱和结晶的形成是尿酸，黄嘌呤和胱氨酸结石形成的  驱动因素  ，但这种物理化学概念，无法充分解释钙基肾结石的形成，钙基肾结石占肾结石的大多数。  

有关钙基肾结石发病机制，现代的概念侧重于对兰德尔斑块或 Bellini（贝里尼）导管阻塞认识，这两者即是形成钙基肾结石的病灶，又是结石形成的促动因素。  兰 德尔斑块 的起源 与 肾，血管 和间  质  炎  症  以及  这些  炎  症与  间  质中  的  钙  过饱  和  相互作  用有关  ，且这些  的发生  与  Henle 环  细支  升  段  基底  膜  上  钙化  性  纳  米颗粒  的  矿物质沉积物关  有关    ;  然而  ，Bellini管道的堵塞  被认为是由  集合  管  道壁上的  矿物质沉积物  所  引起。  结晶的  聚集  和  过  度生  长  受  基  质蛋  白与    尿  钙  过  饱  和的  相互作用所  影响，  受尿液中  结石形成的启动子和抑制剂之间的  不  平  衡所  影响  。  目  前的  研究已经阐明了许多导致结石形  成的因素，揭示了对肾单位和肾  乳头生理学  的新见解  ，通过  分析肾髓质中的血管  ，  炎症和钙化过程，  通过  蛋  白  组学  ，微生物组学分析  ，  可  以发现  尿  液中  结石形成的启动子和抑制剂  ，  并  通过  第一次全基因  组关联进行了对应的  研究;然  而，  未来的更多研  究  是强制  性的  ，  以填补知识的空白，  得超出当前知识状态的研究成果  。 世界上约有10%的人口患有肾结石，全球人口和文明的发展，导致结石的发病率在增加，并且可以预期在未来继续增加[ 1 ， 2 ]。 除了诊断和治疗方面的进步外，还迫切需要在预防和结石形成的机理方面取得进展。了解肾结石的发病机制对此至关重要。亚历山大·兰德尔（ Alexander Randall ）于 1937 年迈出了肾结石发病机制基础研究的第一步，首次描述了肾中的钙化斑块 [  3  ] 。 "迄今为止，钙性结石还没有完整的致病学解释" 自Randall的开创性观察以来，在组织学，病理生理学，物理化学，组织代谢学，微生物学，流行病学和遗传学领域，均已经获得了对尿石症发病机制理解的突破性见解。然而，对于钙基结石，即草酸钙和磷酸钙结石，仍然没有全面的致病学解释，它们最常发生在80-90%的肾结石中。尿液中成石性物质过饱和结晶形成的物理化学概念，似乎只为胱氨酸、黄嘌呤和尿酸结石提供了充分的解释。 因此，当前的评论文章应侧重于对钙性结石形成的概念理解，并简要概述所有其他结石种类型的整体（表  1 ）。 表1 非钙基肾结石的发病机制概述  

磷酸钙和草酸钙结石的发病机制

兰德尔斑块被认为是钙性肾结石形成的始发处。因此，它们构成了钙性复合性结石的初始形成理论的方法。 "兰德尔斑块被认为是钙基肾结石结石形成的始发器" 目前，已知的Bellini （贝里尼）导管阻塞，集合管中的磷酸钙的粘附，被证实为磷酸钙结石形成的起始点[  4  ，  5  ]。

兰德尔牌斑块结石的概念

在泌尿系统内，斑块突出，也就是所谓的钙化，高达 50%的 钙基结石粘附于斑块。尽管几乎每个草酸钙结石患者中，都发现了Randall斑块，但这些斑块并不一定与结石形成有关[  6  ]。兰德尔斑块与钙性结石形成的关系早已为人所知，但具体过程尚未完全了解。 导致斑块形成的沉积物发生在Henle 环细支升段基底膜上（中间小管），并随着尺寸的增加扩散到间质空间[  7  ，  8  ]。最近，"傅里叶变换红外显微光谱"（FTIR）和"电子显微镜"已经鉴定出磷灰石晶体形式的磷酸钙，其形成与基底膜的IV型胶原和间质的I型胶原r有关，并作为斑块的重要组成部分[  9  ，  10  ]。这可能与冠心病或动脉粥样硬化的钙化过程有相似之处[  9  ，  11  ]。无论如何，这些发现与早期关于管腔中兰德尔斑块形成的假设相矛盾。肾小管腔近端边缘的钙矿物非阻塞性沉积物与Randall斑块的发生相关，但因果关系尚未建立[  12  ，  13  ]。对集合管中磷酸钙结晶聚集和阻塞的观察，表明贝里尼导管阻塞[  5  ]。在Henle环的细支基底膜上检测到的磷酸钙沉积物来自哪里，目前有三项矛盾的理论提供了解释模型，下面将对此进行讨论。

1."钙化纳米颗粒"

钙化纳米颗粒对结石的形成有关，这可以在肾切除术Randall斑块中检测到，在斑块  与肾结石中,可经检测到  50-550nm呈多形性、含羟基磷灰石的蛋白质矿物实体。  除尿石症外，这些钙化纳米颗粒也见于其他伴有骨外病理性钙化的部位，例如.动脉粥样硬化、多发性肾病、恶性肿瘤或慢性前列腺炎  。  在某种程度上，这些钙化纳米颗粒也被描述为  纳米细菌，因为它们具有感染力，培养基中的传代培养形成和诱导细胞破坏，尽管尚未实现令人信服的核酸检测。  这些颗粒在体外是可合成的，对高剂量的辐射没有反应，事实证明，先前被认为对纳米细菌具有特异性的抗体，实际上与颗粒包膜中含有的白蛋白或氧化脂质结合。  这些是非活的仿生纳米颗粒，其叠氮化物或氧化脂质的层状结构形成磷灰石晶体的支架。  在体外模型中，钙化纳米颗粒的增殖增加，可归因于先前用作培养基的胎牛血清的辐射。  越来越多的证据表明，这些钙化纳米颗粒是炎症过程的副产物[  18  ]。Randall斑块的基因表达分析提供了促炎细胞因子和免疫细胞增加的证据  。 "钙化纳米颗粒是炎症过程的副产品"   同样值得注意的是，在体内动物模型中，钙化纳米颗粒不仅代表惰性废物，而且显然独立地增强了兔预损伤颈动脉中的异位钙化过程[  24  ]。钙基肾结石形成的结石背景下钙化纳米颗粒，在多大程度上只是在结石和兰德尔斑块中可检测到的炎症发生的伴随物质或独立驱动兰德尔斑块和结石形成的过程仍然不清楚。

2.“血管理论”和“血管冲洗理论”

   另一方面，兰德尔斑块形成的血管起源理论正在获得认可。基于对糖尿病、肥胖和缺乏身体活动等心血管危险因素与肾结石发生以及他汀类药物摄入，减少肾结石频率相关的流行病学观察[  25  ]，最近从血管钙化过程的角度对Randall斑块的形成进行了专门研究。关于肾解剖结构和兰德尔斑块定位的组织学和电子显微镜研究，在这里起着至关重要的作用。这些从Henle环细支的基底膜开始，在那里与间质，直小血管的内皮细胞和含胆固醇的间质细胞发生交换[  26  ]。在肾结石中，可以检测到相关量的胆固醇，其可能最初通过直小血管的内皮进入间质。此外，直小血管在近端进行180°弯曲，缺氧，高渗间质和层流到湍流的变化，可能有利于血管损伤。集中在与高渗间质相关的"钙的血管冲洗理论"中。根据这一点，肾脏解剖结构在Henle 环粗支升段引起与水无关的钙重吸收，这导致钙摄取增加，随后间质中过饱和，而在Henle 环细支升段本身中,并没有发生显着的经上皮钙运输。因此，兰德尔斑块的形成必须主要发生在Henle 环细支升段，因为它们具有水不渗透性，而在Henle 环降支，可以影响水通道蛋白1（AQP1），将降低钙的渗透压或过饱和度。 这一理论的有效性的先决条件，最近得到了证明，即AQP1阳性的Henle 环细支降段中明显没有Randall斑块，并且Henle 环细支升段中斑块的显着关联[  8  ]。因此，特发性钙性肾结石的血管冲洗理论，仍然是一个适用且进一步研究的假设，有趣的是，它并不需要血管损伤方面的理论。

理论的可行性

尽管取得了所有进展，但间质中钙过饱和度，可能与内皮病理钙化，内皮胆固醇漏以及血管或间质炎症过程与"钙化纳米颗粒"发展的确切相互作用仍不清楚，需要进一步研究。然而，后者与加强血管冲洗理论的工作似乎使得斑块形成与内皮诱导的病理性血管钙化的关系不大，因为到目前为止，在直小血管本身中无法检测到斑块形成，这不能与斑块形成的分布相协调，这有利于关于Henle 环细支升段钙化的研究。  众所周知的"血管理论"的矛盾，即动脉粥样硬化随着年龄的增长而增加，而尿石症的流行病学没有年龄依赖性（最高发病率约为40年），若将肾结石假设为静脉钙化的机制，但不是动脉粥样硬化的那一种动脉变化，这支持了在这种情况下的血管冲洗理论。 最终，对于伴有钙基肾结石的特发性结石形成者，可以假定存在基本的遗传易感性，临床表现为家族史或家族积累通常为阳性[  27  ]。全基因组研究表明，负责肾单位中钙和磷酸盐调节的基因变化与肾结石的发生有关，这可能是了解Randall斑块， Bellini （贝里尼）导管阻塞和相应的成石性尿液组成的起源的另一个组成部分[  27  ]。

集合管/贝里尼导管

除了兰德尔斑块相关的钙性结石形成外， Bellini （贝里尼）导管阻塞上的结石形成也已经讨论了一段时间[  4  ，  28  ]。支持采用 Bellini （贝里尼）导管阻塞作为结石形成的核 的现有证据有限。在28名Brushit结石形成患者中，通过视频内窥镜，微CT图形和化学分析的最新工作提供了非常当前的冲动。据此，这些 阻塞物是回到管腔中的矿物磷灰石沉积物，并且令人惊讶地是卡在终端集合管中，尽管那里的肾脏超滤液速度很高，尽管直径呈锥形扩张。只要 阻塞物在那里保持锚状(粘附），结石就会通过集合管滤液和尿液的矿物质沉积物发生，其中草酸钙在与斑块直接接触时占主导地位，之后形成磷酸钙[  5  ]。

3.尿液暴露时斑块或 阻塞物上的结石生长

现在，形成临床上显着的肾结石的先决条件在于矿物质成分和基质蛋白进一步附着在斑块或Bellini （贝里尼）导管阻塞表面上。只有当所提到的核保留在肾乳头中，并且不被尿液冲洗出来时，才会发生这种情况。在兰德尔斑块中，斑块的间质起源形成必要的保留系统，当大小增加时，其突破尿路上皮并与尿液直接接触。Bellini （贝里尼）导管阻塞物本身在集合管中建立锚固(粘附）。对于Randall斑块，骨桥蛋白和Tamm-Horsfall蛋白可以被鉴定为基质蛋白，作为与尿侧核的第一层附着，羟基磷灰石，其他基质蛋白和最后的草酸钙附着在其上[  29  ]。 这种"成核"过程和相关的基质蛋白在它们的控制作用中是无法理解的，特别是关于羟基磷灰石与草酸钙的矿物附着的变化。显然，肾盏或集合管中尿液已经含有由于钙过饱和度而结晶，基质相关粘附到核以及进一步聚集和增加大小的物理化学性质[  30  ，  31  ]。在许多无全身性疾病的钙基结石患者中，特发性钙结石形成者、特发性高钙尿症可在此背景下检测到[  32  ]。作为过饱和和结晶的抑制剂，柠檬酸盐和植酸盐（包含在谷物和豆类中）长期以来一直被确定为钙络合剂，并已被纳入通过碱柠檬酸盐和富含蔬菜和纤维的均衡饮食进行变质反应的指南建议[  2  ]。 

"成核和结石生长的确切机制尚不清楚"   已知的高钙尿导致的结石生长的病理生理学研究，促进因素是甲状旁腺功能亢进[  28  ]，骨骼和肌肉分解增加[  33  ]，肉芽肿性疾病[  34  ]和肾小管酸化功能障碍  35  ]。因此，还应提及高草酸尿症，可作为原发性高草酸尿症或肠道高草酸尿症（例如.克罗恩病、胰腺功能不全、维生素C摄入过多以及肠道或减肥手术后吸收不良综合征）[  2  ]。讨论肠道和尿液中的微生物组是影响尿液草酸盐和柠檬酸盐浓度的进一步可能因素[  36  ]。  关于尿液中钙性结石形成的启动子和抑制剂的知识中已经存在，也可  以部分转移到变质建议中。  然而，需要继续研究以更好地了解，特别是蛋白质基质在结石生长过程中的相互作用。

实践结论

• 钙基肾结石形成于兰德尔斑块或贝里尼导管的底部，可进一步成核。

• 虽然 Randall 斑块在 Henle 环细支升段的基底膜上形成，并在突破的尿路上皮完整性之前最初向间质扩张，但 Puctus - Bellini 是由集合管壁上的腔内锚定形矿物质沉积物引起的。

• 成核和结石生长的确切机制尚不清楚，过饱和尿液涉及高钙尿和高草酸尿，低柠檬酸尿症，蛋白质组和微生物组。

• 对于非钙基肾结石（即尿酸、黄嘌呤和胱氨酸结石），过饱和度、结晶和聚集的物理化学概念提供了充分的解释。

• 从关于发病机制的发现中，已经得出了肾结石的转移反应的建议。对于未来，当前的研究重点有望带来进一步的创新。