复合使用右美托咪定的无阿片药物麻醉方法和传统复合瑞芬太尼的麻醉方法在非心手术患者中的应用 ---一项多中心的随机对照研究

【背景】

近期，一些小型的临床研究对麻醉中常规使用阿片类药物持有怀疑态度，认为不使用阿片类药物的麻醉方法也可以提供足够的镇痛效果，同时减少术后阿片类药物的使用。虽然对无阿片麻醉还缺乏一定了解，但它依旧引起了麻醉医生们广泛的关注。然而，目前相关的临床研究结果差异很大，其原因主要是研究者对“无阿片麻醉”的定义模糊不清，这个新理念的优越性、局限性和可操作性都受到了质疑。 既往研究表明，通过多模式非阿片类药物，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、局麻药（钠通道阻滞剂）和α2受体激动剂，可以替代传统阿片类药物的镇痛作用，维持术中血流动力学的稳定。还有研究提出，无阿片麻醉可以减少阿片类药物相关的不良反应。然而，目前尚缺乏高水平的证据判断无阿片麻醉的优劣，一些替代药物，如α2受体激动剂，右美托咪定，本身就会引起非必要的不良反应，增加手术中低血压和心动过缓的风险，以及延长术后镇静时间。 为了解决上述问题，POFA（Postoperative and Opioid-free Anesthesia）试验拟通过在大中型非心手术患者中比较复合使用右美托咪定的无阿片药物麻醉方法（右美托咪定组）和传统复合瑞芬太尼麻醉方法（瑞芬太尼组）术后阿片类药物相关不良反应的发生率，来证实无阿片麻醉的可行性，后期将进一步研究无阿片类麻醉的潜在益处。     

【研究方法】

研究设计

这是一项由研究者发起的前瞻性、多中心、平行、单盲的随机对照试验。研究于2017年起在法国的十个中心开展。试验通过了伦理委员会的批准，并在ClinicalTrials.gov上进行了注册（NCT03316339）。在被纳入研究之前，所有受试者均已获得书面知情同意书。独立的数据安全监察委员会（Data and Safety Monitoring Board, DBMB）负责监督研究并审查安全性数据。

纳入标准

1、  年龄大于18岁； 2、  拟进行大中型的择期手术； 3、  签署知情同意书。

排除标准

1、  既往对麻醉药物或其辅药过敏； 2、  孕期或哺乳期妇女； 3、  急诊手术； 4、  神经外科颅内手术； 5、  移植手术或移植状态患者； 6、  区域麻醉手术； 7、  门诊手术； 8、  房室、室内或窦房传导阻滞； 9、  阿斯综合征； 10、长期接受β受体阻滞剂治疗且心率低于50次/分的患者； 11、心脏功能不全，左心室射血分数小于40％； 12、 癫痫或癫痫发作； 13、急性脑功能障碍； 14、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征； 15、通过脉搏血氧饱和度（SpO2）测量的术前血氧饱和度低于95％的患者； 16、严重肝功能不全（定义为凝血酶原比例低于15％）； 17、无法评估Confusion Assessment Method量表的患者。

随机和盲法

受试者按1:1的比例随机分配到瑞芬太尼组或右美托咪定组。随机化是集中由计算机生成的，每个受试者都有唯一的一个随机编号（受试者编号）。研究按不同中心和不同手术类型（腹部手术或非腹部手术）采用分层随机的方法。对患者、结果评估人员、非医学研究人员、统计学家以及DSMB专家采用盲法。

麻醉管理及干预、分组

根据理想体重，所有患者的麻醉诱导都采用静脉给予丙泊酚1.5 - 2 mg/kg、利多卡因1.5 mg/kg、氯胺酮0.5 mg/kg、顺式阿曲库铵0.15 mg/kg以及地塞米松8 mg。在麻醉维持阶段，吸入地氟烷、静脉给予利多卡因1.5 mg/kg/h、氯胺酮0.25 mg/kg/h，需要时给予顺式阿曲库铵。除此之外，对照组采用TCI方式给予瑞芬太尼2 - 5 ng/ml，试验组给予右美托咪定 0.4-1.4 μg/kg/h。手术结束时，对照组还静脉给予吗啡0.05 mg/kg。手术进行过程中，麻醉医生根据受试者情况对药物输注速度进行调节，麻醉深度（BIS）控制在40-60，镇痛指数维持在50-70。麻醉医生根据患者的心率调整持续输注右美托咪定的剂量。

术后常规镇痛方式为：利多卡因（1.5 mg/kg/h）静脉输注12 h，扑热息痛（1g/6 h静脉滴注后口服），奈福泮（20 mg/6 h静脉滴注后口服）。关于在PACU中单次给予吗啡以及安装吗啡患者自控镇痛（PCI泵），均按各中心临床常规进行。不常规给予昂丹司琼，只用于严重恶心呕吐时的补救药物。在PACU中，所有患者仅在Spo2<95%时才予以吸氧，当Aldrete评分>9时可以离开。

主要结局指标

研究设置了一个复合终点结局来评估术后阿片类药物相关不良反应，评估时间为拔管后48小时内，评估内容包括：

1、术后低氧血症：定义为吸氧时SpO2<95%（在PACU中持续测量，在病房中每6小时测量一次）；

2、术后肠梗阻：定义为未发生排气及排便；

3、术后认知功能障碍：定义为CAM-ICU量表阳性（术后第一天及第二天各评估一次）。

次要结局指标

1、术后疼痛与数字评定量表得分大于或等于3； 2、拔管后48小时内阿片类药物使用情况； 3、自停止输注研究药物后，到Aldrete评分>9所需时间； 4、拔管时间； 5、计划外的ICU入住； 6、术后恶心和呕吐； 7、给予的止吐药物； 8、住院时长。

安全性结局

1、术中心脏事件：需要阿托品治疗的心动过缓发作次数； 2、低血压：平均动脉压<65mmHg； 3、高血压：平均动脉压>90mmHg。

统计学方法

1、样本量计算：通过查阅既往文献，术后低氧血症的发生率20%，术后肠梗阻的发生率为5%，术后认知功能障碍的发生率为5%，故主要结局指标的总发生率为30%（20%+5%+5%）。研究者估计给予右美托咪定可将术后阿片类药物相关不良反应发生率降低40%（由30%降到18%），α=0.05，β=0.2，计算出每组需要196例受试者。考虑到失访脱落等问题，研究总样本例数为400例。

2、期中分析：本研究在纳入例数到达总样本例数的1/3及2/3时进行两次期中分析，采用O’Brien-Fleming法进行α调整（首次分析α=0.00021，第二次分析α=0.01202，最终分析α=0.04626）。主要结局指标的组间比较采用卡方检验，检验结果的P值与对应α界值进行比较，若P<α，则试验提前终止。

3、其他终点结局：计量资料组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney检验。使用Q-Q图评估数据资料的正态性。符合正态分布的变量用均值和标准差表示；非正态分布变量以中位数和四分位区间表示。计数资料的组间比较使用卡方检验或Fisher精确概率检验。除上述中期分析外，均以双侧P值< 0.05检验显著性水平。根据手术类型（腹部或非腹部手术）对主要终点结局进行亚组分析。采用SAS软件V9.4 (SAS Institute, USA)进行上述统计分析。 

【研究结果】

从2017年3月到2019年1月，研究共随机病例316例，纳入病例314例，由于两例病例的脱落，共计314例受试者纳入了主要结局指标的分析中（每组各156例）（见原文图1）。   由于研究后期心动过缓的发生率增加（有5例右美托咪定组的受试者出现了严重的心动过缓，其中3例出现心搏骤停），DSMB对研究提出了建议，自2018年12月28日起，研究者降低了右美托咪定的使用剂量，截至当时共纳入309例受试者（瑞芬太尼组156例，153例右美托咪定组）。出于进一步的受试者安全考虑，DSMB会议于2019年1月18日召开，决定终止本研究。   两组的人口统计学和临床特征基线平齐（见原文表2）。除了右美托咪定组使用了更高剂量的异丙酚外，其余术中数据在两组间也未发现差异（见原文表3）。        

主要结局

右美托咪定组156例中的122例（78%）发生了复合终点结局，瑞芬太尼组则为156例中的105例（67%）（RR=1.16，95% CI, 1.01-1.33, P=0.031)。   其中，右美托咪定组中有110例（72%）发生低氧血症（第1天109例，第2天1例)，瑞芬太尼组中有94例（61%）发生低氧血症（第1天91例，第2天3例；   RR=1.19，95% CI: 1.02-1.4，P = 0.030)。   两组间低氧血症的平均持续时间没有差异（右美托咪定组343±575 min vs. 瑞芬太尼组406±606 min; P=0.370)。   而对于术后肠梗阻（右美托咪定组22% vs. 瑞芬太尼组18%；   RR=1.19）和术后认知功能障碍（右美托咪定组1.4% vs. 瑞芬太尼组0%，P=0.498)，组间比较未发现显著性差异（见原文表4   ）   。    

次要结局

右美托咪定组在术后48h内吗啡消耗量（瑞芬组11mg [5 -21] vs. 右美组6 mg [0 to 17]，差值中位数：3.3，95% CI, 0.8-5.7）以及术后恶心呕吐发生率（瑞芬组37% vs. 右美组24%；RR, 0.64; 95% CI, 0.45-0.90）都较瑞芬太尼组少，其差异有统计学意义（表5）。右美托咪定组有40例受试者术后完全不需要吗啡镇痛，而瑞芬太尼组只有18例（RR，2.22；95% CI，1.33-3.70; P=0.0014）。然而，在拔管时间及达到Aldrete>9分所需时间上，右美托咪定组都较瑞芬太尼组延长。在非计划ICU入住及住院时长方面，两组未呈现出明显的统计学差异。     亚组分析     分析腹部手术患者的结局与整个研究人群结果相似：低氧血症在右美托咪定组比瑞芬太尼组更常见（RR，1.19; 95% CI: 1.02-1.40; P=0.030)，而在肠梗阻或术后认知功能障碍方面没有观察到组间差异。  

不良事件

在右美托咪定组中，需要给予阿托品的心动过缓发生率高于瑞芬太尼组（RR，2.14; 95%CI, 1.18-3.88；见原文表5)。5例的严重心动过缓均发生在右美托咪定组，其中三个发生在腹腔镜手术建立人工气腹后（见原文表1）。发生心动过缓的受试者使用右美托咪定的剂量与其余受试者无差异。    

【研究结论】

在这个前瞻性、多中心的随机对照研究中，对于接受大中型非心手术患者，相比于复合使用瑞芬太尼，使用右美托咪定的无阿片麻醉方法会增加其术后阿片药物相关不良反应的发生率，增加低氧血症的发生率，延长拔管时间和PACU停留时间，增加术中心动过缓的发生率。同时，也可以降低术后吗啡的使用量，减少术后恶心呕吐的发生。

【编者按】

1、关于期中分析 在GCP规范中，期中分析被定义为在临床试验正式完成前，根据事先制订的统计分析计划，对处理组间的有效性和安全性所进行的分析。由于这些比较的次数、方法及结果将对试验结果的解释产生影响，所有期中分析必须预先计划并在试验方案中阐明, 其执行与结果解读应该由独立数据监查委员会（DSMB）完成。 基于期中分析结果而中止试验存在两种情形：(1) 可以预见即使试验继续执行至试验结束也不可能得出试验药物有效的结论，或者是发现试验药物的安全性存在隐患；(2) 得出试验药物有效的结论。如果根据期中分析得出试验药物有效而提前中止试验，需要保证有足够的药物暴露时间和安全性数据，一般应继续随访以收集更多的安全性数据，以避免安全性评价不充分。 如果期中分析是为了证明干预措施的有效性，则需要考虑控制假阳性率（I类错误率）。因为每进行一次期中分析，即每进行一次假设检验，会使假阳性（False Positive）或I类错误率增加。如果每一次期中分析时研究者都采用α=0.05的检验水准，那么最后的总体α 水平随着检验次数而升高。为了使总I类错误控制在检验水准α （例如0.05），则必须校正每一次期中分析的检验水准，常用的检验水准确定方法有Pocock法、O’Brien-Fleming法、Peto法及Lan-Demets 消耗函数法。下表列出了三种成组序贯设计期中分析的检验水准。

本研究采用的O’Brien-Fleming法（简称O-F 法）应用较为广泛，指一开始在期中分析时采用严格的标准，随着先验的进行，信息逐渐累积，使结果变得可靠与稳定，此时检验水准也随之放宽，最后一次分析的水准较接近0.05。这样的方法不仅保证了α水平，也保存了把握度。因此，用O-F 法来设计试验与传统试验很相似，而且当试验组被证明有很强的优势（P<α）时可以提早终止试验。 2、关于复合终点结局及其样本量计算 由于医疗技术的进步，继发于常见病的不良事件（如心肌梗死）发生率降低，这一点对患者是有益的。但对临床研究来说，事件低发生率却带来了更大的挑战，这意味着研究者需设计更大规模、更长时间的临床试验去评估新治疗措施的安全性和疗效，也就意味着花费更多的资金。因此，研究者引入了复合终点（composite endpoint），即与临床相关的多个终点事件的合并，经常用作RCT试验的主要终点，可以提高结果指标统计效能。复合终点在临床试验中广泛使用，尤其是在心血管疾病领域。但是，采用复合终点作为主要结局指标有时会掩盖各个终点事件间的巨大差别。本文在进行样本量分析时，预计术后低氧血症发生率为20%，术后肠梗阻的发生率为5%，术后认知功能障碍的发生率为5%，其三者发生率相差四倍之多；且研究者使用三种并发症发生率之和作为复合终点发生率，显然会高估发生率较低的两个结局（肠梗阻、认知功能障碍）的阳性率，造成样本量不足、检验效能过低的情况。 故复合终点的使用需要注意以下内容：

• 复合终点的发生例数是指经历一个或多个终点事件的患者总数；

• 复合终点的有效性取决于各终点事件对患者是否同等重要，治疗对各终点事件的影响是否相同，各终点事件发生的次数是否相近；

• 当各终点事件之间差异较大时，应放弃采用复合终点。

3、关于干预措施 此研究按照单一变量对受试者进行了随机处理，分别给予右美托咪定和瑞芬太尼，其余变量（基线、术中数据等）都控制严格。但在麻醉维持中，两组都给予受试者利多卡因+氯胺酮是不合适的。研究者想强调的是“无阿片麻醉”的安全性和可行性，利多卡因和氯胺酮显然是“无阿片麻醉”的一部分，应将对照组设置为传统的瑞芬太尼泵注，试验组设置为利多卡因+氯胺酮+右美托咪定的无阿片麻醉方法。尽管作者在讨论部分解释了两组均给予利多卡因+氯胺酮的原因是很多医院临床常规在使用，但这个不合理的干预措施无疑会影响到整个试验的进程和研究结果。

编译：方婧涵

编辑：白洋

审核：刘海洋，彭宇明

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