【肾世图卷】镰状细胞肾病

在血红蛋白病中，镰状细胞病是迄今为止最大的公共卫生问题

镰状细胞病(SCD)在全球影响超过300万人，是由导致镰状血红蛋白产生的βb珠蛋白基因突变引起????

SCD与过早死亡相关，中位死亡年龄为43岁

SCD的特点是慢性溶血性贫血、严重的急性和慢性疼痛以及器官损伤

肾病是镰状细胞病患者最常见和最严重的并发症之一，随着患者人口老龄化，其患病率增加，且与死亡率增高相关

因此了解SCD的肾脏病理生理，早期评估发现肾功能不全尤其重要

01

SCD的肾脏异常

???? SCD肾脏异常存在多种改变，包括近端和远端小管异常(如磷酸盐和β2-微球蛋白重吸收增加，尿酸和肌酐分泌增加)，以及促进超滤和肾小球损伤的肾脏血流动力学变化????

① 尿浓缩功能受损

✔ 是SCD中最常见的肾脏异常

✔ 夜尿增多在患有SCD的儿童和年轻成人中很常见

✔ 在肾髓质相对缺氧、酸中毒和高渗的情况下，脱氧HbS的聚合增加 ➡ 微血管闭塞导致缺血性损伤和微梗塞 ➡ 近髓肾单位的损失，这对于最大尿液浓度至关重要

✔ 外髓质相对不受SCD相关损伤的影响，因此患者在大多数情况下可以浓缩尿液，但在大量缺水或容量减少后则不会????

????图示SCD患者尿浓缩功能异常。左图示10小时禁水后最大尿渗透压变化，右图示常规饮水后最小尿渗透压变化

✔ SCD患者的低尿渗透压无法使用加压素改善，证实没有中枢性尿崩症

✔ SCD患者的尿内皮素1(ET1)水平在隔夜禁水前后显著高于健康对照组，且与尿渗透压呈负相关

② 尿液酸化

✔ 远端肾单位的尿液酸化功能依赖于肾小管和管腔的高质子梯度，这是受髓质缺血影响的能量依赖性过程

✔ SCD中尿液酸化缺陷的表现与不完全远端肾小管酸中毒相似，通常在额外酸负荷的压力下导致明显的代谢性酸中毒

✔ 对急性酸化的异常反应更易发生在老年SCD患者，以及肾小球滤过率降低、血浆碳酸氢盐低、尿铵离子排泄低和空腹尿渗透压低的患者

③ 钾排泄

✔ 远端小管分泌受损可导致SCD钾排泄缺陷????

????图示静脉输注氯化钾后，SCD患者尿钾排泄率变化。灰色区域位为正常者变化

✔ 血清钾通常不会增加，即使有钾负荷，除非GFR降低，可能是由于钾从细胞外转移到细胞内

④ 肾脏血流动力学

✔ 与一般人群相比，患有SCD的儿童和年轻成人的肾脏血流动力学特征是有效肾血浆流量(ERPF)和GFR升高

✔ 然而患者的滤过分数降低，这表明ERPF的增加超过了GFR的增加

✔ 但GFR和ERPF在青春期均下降至正常水平，随着年龄的进一步增长继续下降

✔改变GFR和ERPF的病理生理因素是由影响传入和传出小动脉张力的异常肾小球自动调节引起的

✔髓质缺血导致局部前列腺素释放和随后的血管舒张，从而增加肾血流量和GFR

✔使用阻断前列腺素产生的非甾体抗炎药，导致SCD患者GFR下降更大????

????图示使用消炎痛后GFR的变化

⑤ 肾小球滤过受损

✔ 白蛋白尿是肾小球损伤的早期标志物，在SCD中很常见

✔ 高达27%的儿童和青壮年和68%的SCD老年患者有蛋白尿

✔ 越来越多的证据表明SCD相关的肾小球病是进行性的。最初的超滤进展为蛋白尿，eGFR逐渐下降并最终导致肾功能衰竭

????表示在SCD患者中，与CKD进展相关的危险因素

⑥ 血尿

✔ SCD中很常见，通常是轻度、无痛和自限性的

✔ 血尿是由于肾髓质中的血管阻塞而发生的

⑦ 急性肾损伤

✔ 与健康对照组相比，SCD患者AKI后GFR下降更快，且CKD的长期风险增加

✔ 在成年SCD患者中，合并AKI住院与更长的住院时间和住院死亡率的增加有关

✔  SCD患者发生AKI的潜在危险因素包括高龄、白细胞计数高、血红蛋白浓度低、入院时收缩压低以及住院期间使用酮咯酸或万古霉素

02

镰状细胞肾病发病机制

???? 虽然SCD相关肾病的病理生理学尚不完全清楚，但血管闭塞和随后的缺血再灌注损伤、溶血、氧化应激和高滤过具有重要作用

① 溶血和氧化应激

✔ 与野生型对照相比，转基因镰状小鼠(即表达人类HbS的小鼠)的肾脏中脂质过氧化(氧化应激的指标)增强 

????图示对照小鼠(空心柱)和SCD小鼠(条纹柱)通过硫代巴比妥酸反应性物质测定法测量肾脏过氧化脂质。SCD小鼠明显增加

✔ 氧化应激的增加可能部分由肾脏暴露于溶血后释放到脉管系统中的无细胞血红蛋白和血红素介导

② 内皮功能障碍

✔  SCD中的白蛋白尿与内皮功能障碍有关

✔  SCD患者的可溶性血管内皮生长因子受体1 (sVEGFR1)水平升高，尤其是在患有严重蛋白尿的患者中。血清sVEGFR1水平与溶血标志物直接相关

✔ ET1是一种血管收缩剂，内皮细胞在有害刺激后分泌。ET1的血浆和尿水平与SCD蛋白尿呈正相关

③肾脏疾病风险的遗传修饰因子

✔ 影响溶血严重程度、非洲人后裔肾病风险、无细胞血红蛋白加工和炎症趋化因子清除的几种遗传修饰因子与SCD相关肾病有关????

03

镰状细胞肾病评估

???? 肾脏疾病与SCD的死亡率增加有关

???? eGFR恶化始终是早期死亡率的独立预测因素

???? 多项研究证实，患有SCD的肾衰竭患者的死亡率明显高于没有SCD的肾衰竭患者

???? 因此识别肾功能进行性丧失的风险，对于SCD患者实现最佳疾病管理和降低死亡风险至关重要

① 白蛋白尿

✔ 鉴于SCD患者的儿童期就可能出现蛋白尿，目前的建议建议在10岁之前进行筛查，此后至少每年一次????

✔ 在一项针对SCD患者的前瞻性、多中心研究中，基线UACR≥100mg/g的患者中，83%的患者存在持续性白蛋白尿(定义为两次或两次以上UACR≥30mg/g/年)，而在基线UACR<100mg/g的患者中只有16%存在持续性白蛋白尿????

✔ 如果在第一次评估中检测到高UACR，则可能存在持续蛋白尿的可能性，需要立即干预

② 测量和评估GFR

✔ 当使用传统的基于肌酐的评估时，由于SCD患者肾小管肌酐分泌增加，会导致GFR高估

✔ 与金标准菊粉清除率相比，差异高达30% ，因此有学者建议在这些患者中使用更高的eGFR截止值来定义CKD

✔ 胱抑素C是另一种GFR生物标志物，比肌酐受肌肉质量或饮食的影响更小，此外胱抑素C不由近端小管细胞分泌，因此产生的偏差较肌酐小

✔ 与单独使用肌酐相比，同时使用肌酐和胱抑素C的CKD-EPI 程导致更大的偏差和更低的精度

✔ 目前单独使用胱抑素C的CKD-EPI方程似乎是估计成人GFR的最佳选择

✔ 儿科人群中，BABY-HUG研究评估了SCD的婴儿，确定同时使用血清肌酐和胱抑素C的儿童慢性肾脏病(CKiD) Schwartz方程与根据体表面积调整的99mTc-DTPA-GFR具有最佳一致性

✔ 在对198名平均年龄为8.2(范围2.1-18)岁的患者进行的另一项研究中，CKiD Schwartz公式与mGFR的相关性也最好

✔ CKiD Schwartz公式是目前估算儿童GFR的最佳选择

????表示eGFR 方程与实测GFR的偏差总结

③ 肾活检的作用

✔ 一般来说，对于有白蛋白尿或高滤过病史的SCD患者，在没有其他泌尿系统或全身表现的情况下，不需要活检来确认SCD相关CKD的诊断

✔ 然而与出现CKD表现的其他患者一样，应进行全面评估以评估其他潜在原因

✔ 尽管没有数据表明SCD患者发生肾活检相关不良事件的固有风险评估，但鉴于大多数患者已经存在贫血程度，活检后出血事件可能更为严重

④ 肾脏疾病生物标志物

✔ 生物标志物有助于检测亚临床损伤并突出镰状细胞肾病的潜在机制

✔ 包括内皮功能障碍(ET1和sVEGFR1)、肾小球(nephrin)和肾小管(KIM1和NAG)损伤以及炎症(CC-趋化因子配体2(CCL2)) 相关的蛋白

✔ 代谢组学分析可识别额外的生物标志物，并提供对SCD中导致肾脏损害的病理生理过程的深入了解。在白蛋白尿≥30mg/g的成人SCD患者中发现甜菜碱、脯氨酸、二甲胺、谷氨酸、亮氨酸和赖氨酸升高

✔ 镰状细胞肾病中的其他生物标志物和机制途径也可通过尿液蛋白质组识别。在SCD患者中检测到尿铜蓝蛋白浓度高出31倍，且随着CKD分期的增加，尿中铜蓝蛋白浓度逐渐升高

????图示镰状细胞病沿肾单位发生的多种功能和结构异常及生物标志物总结

04

镰状细胞肾病治疗

???? SCD相关肾病的治疗集中在已证明可改善其他SCD相关并发症的疗法(如羟基脲或慢性RBC输血疗法)或从糖尿病或高血压相关肾病中使用的疗法(如ACE抑制剂或ARB)

① 羟基脲治疗

✔ 羟基脲是一种核糖核苷酸还原酶抑制剂，可增加SCD患者的胎儿血红蛋白(HbF)并降低血管阻塞危象、急性胸部综合征和红细胞输血需求的发生率

✔  BABY HUG研究是一项前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲研究，评估羟基脲对SCD婴儿(平均年龄14个月)器官损伤的影响。用羟基脲治疗24个月的婴儿尿渗透压较高，肾体积较小，但未观察到对mGFR的影响

✔ 羟基脲长期影响研究的初步分析提示对接受羟基脲治疗的SCD儿童，羟基脲升高至最大耐受剂量3年会增加HbF水平，减少溶血并导致mGFR从超滤范围降低到接近正常范围

✔ 羟基脲对UACR改善主要见于中度白蛋白尿患者

✔ 以上研究表明羟基脲可预防镰状细胞肾病，特别是在疾病的早期阶段，但需要进行验证性前瞻性研究进一步证实

② 慢性红细胞输血

✔ 慢性红细胞输血会增加血红蛋白浓度，降低HbS并改善氧气输送

✔ 儿科SCD队列的数据表明，输注红细胞可以防止出现中度白蛋白尿，尤其是在10岁之前开始输注

✔ 使用慢性输血来稳定或改善SCD成人肾功能的益处尚不清楚

③ ACEI或ARB治疗

✔ 几个小型前瞻性队列评估了ACE抑制剂和ARBs在镰状细胞肾病中的疗效

✔ 多项研究证实ACEI或ARB是可减少尿白蛋白

✔ 没有前瞻性研究评估ACE抑制剂或ARB对eGFR下降的影响，但回顾性数据表明接受这些药物的SCD患者的eGFR下降较慢

✔ 鉴于SCD患者易发生高钾血症，应监测接受肾素-血管紧张素-醛固酮阻滞剂治疗患者的血钾水平

④ 新的治疗选择

✔ 几项研究集中于针对内皮功能障碍的治疗的肾脏保护作用，如Ambrisentan（内皮素受体拮抗剂），降胆固醇药物阿托伐他汀

✔  2019年，FDA批准使用voxelotor（HbS聚合抑制剂）和crizanlizumab（P-选择素抑制剂）治疗SCD。关于这两个药物对肾功能影响的临床实验也在进行中

⑤ SCD中晚期CKD的管理

✔ 抗高血压治疗

    ▪ 以往认为高血压在SCD患者中并不常见，但根据当前的定义，45%的SCD患者全身性血压升高

    ▪ 目前尚无针对SCD患者的血压目标建议

    ▪ ACE抑制剂或ARB(特别是在白蛋白尿或CKD的情况下)或钙通道阻滞剂可能是治疗高血压的合理一线药物

✔ 利尿剂的使用

    ▪ SCD患者通常避免使用利尿剂，因为存在容量不足和随后的脱水可能引发血管闭塞危象的风险

    ▪ 随着CKD的恶化，溶液潴留出现，如右心室衰竭和充血性心力衰竭。在这些情况下，利尿剂是必要的，需谨慎使用

✔ 红细胞生成刺激剂

    ▪ 红细胞生成刺激剂已用于因网织红细胞减少症而无法耐受最佳羟基脲剂量的SCD患者

    ▪ 随着CKD进展和内源性红细胞生成减弱，贫血会恶化，需要使用ESA来维持可接受的血红蛋白水平

    ▪ 根据目前的建议，绝对网织红细胞计数下降的SCD合并CKD患者可能会受益于伴随的ESA和羟基脲治疗

    ▪ 尽管可能需要比非SCD的 CKD患者更高的ESA剂量，但目标血红蛋白应调整以维持生活质量并减少输血需求，并且不应超过10-11g/dl

✔ 铁螯合疗法

    ▪ 由于频繁的红细胞输血，铁过载在SCD中很常见

    ▪ 三种药物可进行螯合治疗：非肠道给药的去铁胺，或口服药物地拉罗司和去铁酮

    ▪ 地拉罗司与肌酐急性升高(通常是可逆的)相关，因此在CKD患者中应谨慎使用并密切监测

✔ 肾衰竭治疗

    ▪ 在两项美国研究中(1992-1997年和2005-2009年)，SCD患者仅占肾功能衰竭总人口的0.1%。因此对这些患者进行最佳管理的信息很少

    ▪ 几项研究表明，在肾功能衰竭患者中，与没有SCD的患者相比，有SCD的患者死亡率更高，移植的可能性更低

    透析

    ▪ 在一项法国研究中，开始透析并不影响SCD患者血管闭塞危象的发生率

    ▪ 值得注意的是，与没有SCD的肾衰竭患者相比，患有SCD患者血管通路失败的风险更高，可能是由于SCD中活化的凝血和内皮损伤

    ▪ 腹膜透析可能对SCD更有益，可避免过度积极的容量切除、出血并发症和血管通路并发症，可作为有能力患者的首选

    ▪ 一项基于美国肾脏数据系统的研究的初步数据表明，与血液透析相比，接受腹膜透析的SCD肾衰竭患者的生存获益更大

    ▪ 对于接受血液透析的患者，应避免使用高钠浓缩物、高超滤率和低透析温度，因为这些情况可能会导致血管阻塞危象

    肾移植

    ▪ 对于患有 SCD 和晚期肾病或肾衰竭的患者，肾移植仍然是一种可行的选择，具有可接受的移植物存活率，并且可能比透析具有存活优势

    ▪ 美国肾脏数据系统中提示从1984年到1996年，肾移植受者的延迟移植功能和1年移植存活率在患有SCD(78%)和没有SCD的肾移植受者(77%)中相似。然而SCD患者的3年移植物存活率低于没有SCD的患者(48%对 60%)，1年(78%对90%)和3年患者存活率(59%对81%)更低

    ▪ 根据从1988年至1999年和2000 年至2011年收集的数据，SCD移植受者的死亡率仍高于无SCD的移植受者，但SCD患者的6年总生存率有所提高(68.8%对55.7%)

    ▪ 特定的干预措施可能会改善SCD患者的移植结果

▫ 移植前，使用白细胞减少的红细胞输血可减少HLA同种免疫，从而降低HbS的比例，降低镰状细胞的可能性

▫ 移植后，羟基脲会减少SCD 相关同种异体移植损伤，但在与其他骨髓抑制药物(如磺胺甲恶唑、缬更昔洛韦或霉酚酸酯)共同给药时应谨慎使用 

???? 肾脏疾病在SCD中非常普遍

???? 鉴于当前eGFR方程的局限性，目前单独使用胱抑素C的CKD-EPI方程似乎是最佳选择。然而由于胱抑素C测试并未广泛应用，成人应使用未经种族调整的CKD-EPI肌酐方程，而儿童选胱抑素C和肌酐CKID Schwartz方程

???? 目前建议在10岁之前筛查SCD儿童的蛋白尿，之后至少每年筛查一次。遗传、蛋白质组学和代谢组学工具的使用，也许可以整合到计算风险评分中，可能有助于早期识别有肾病风险的个体

???? 早期发现肾脏损害并随后启动疾病缓解治疗、充分控制血压和避免使用肾毒性药物可以减缓CKD的进展并降低SCD的死亡风险

???? 但关于SCD病理生理学、自然病程和最佳治疗仍存在许多问题，需要进行进一步精心设计的临床和实验室研究以及多个中心之间的合作得以明确

Ref

1 Nat Rev Nephrol. 2022 Feb 21. doi: 10.1038/s41581-022-00540-9

2 Am J Prev Med. 2010 Apr;38(4 Suppl):S512-21

3 J Hematol Oncol. 2022 Mar 3;15(1):20

4 Arch Intern Med. 1990;150(3):501-504

5 Ann Intern Med. 1979 Mar;90(3):310-16

6 J Investig Med. 2014 Jun;62(5):804-7

7 Am J Pathol. 2001 Mar;158(3):893-903

8 Blood Adv. 2020 Apr 14;4(7):1501-1511

by 肾世风云 · 钟钟