套细胞淋巴瘤OS的新型预测模型IRPI，纳入免疫标志物

预后模型   套细胞淋巴瘤  

套细胞淋巴瘤(MCL)是B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一个独特亚型，其特征为t(11：14)染色体易位。MCL在临床特征、生物学特征和预后方面表现出显著的异质性，并进一步分为经典型MCL、白血病样非结内性MCL和原位套细胞瘤(ISMCN)。因此，准确可靠的预测模型对优化MCL治疗策略至关重要。

MCL国际预后指数(MIPI)包括年龄、体力状态、乳酸脱氢酶(LDH)水平和白细胞计数四个独立预测因素，已广泛用于MCL患者的预后预测。联合MIPI(MIPI-c)是在MIPI基础上加入增殖指数Ki-67%，可进一步细化预后，分为4个独立危险组，5年OS率分别为85%、72%、43%、17%，在预测疾病预后方面更为准确。

免疫异常在肿瘤的生存中起着关键作用，癌症免疫疗法通过延长快速致死性癌症患者的生存期，事实上彻底改变了肿瘤学领域。值得注意的是，淋巴瘤发病机制也与免疫改变密切相关。淋巴瘤的免疫学方法同样取得了实质性进展，包括嵌合抗原受体T细胞、双特异性T细胞衔接器、免疫调节剂和免疫检查点抑制剂等。

前文提到的MIPI和MIPI-c预后模型中缺乏免疫相关参数，但在临床实践中T淋巴细胞亚群是患者免疫状态的生物标志物，在其他淋巴瘤亚型中也具有预后价值。

诺模图（nomogram）可用于根据统计方法预测特定终点，并提供事件的估计概率，是预测许多癌症临床结局的可靠工具。近日发表的一篇研究探讨了T淋巴细胞亚群在MCL中的潜在作用，根据多种临床特征开发了MCL的OS诺模图，以指导个体化治疗和管理策略，共同通讯作者为张会来教授、王先火教授、蔡清清教授、邹德慧教授和邱立华教授。

  研究方法

作者回顾性分析了天津肿瘤医院2010.1-2020.6的MCL患者，纳入标准包括年龄> 18岁的新诊断MCL患者、由两名病理学家确诊的MCL和根据中国MCL诊疗专家共识给予的一线治疗；排除标准为接受观察等待(W/W)策略、拒绝考虑任何治疗或接受少于2个周期治疗的患者以及合格变量/随访数据不完整的患者。共有189例既往未经治疗的MCL患者纳入训练集，外部验证则是在另外两个中心（中山大学肿瘤防治中心和中国医学科学院北京协和医学院血液病医院血研所）的独立数据集中进行(n = 150)。

通过流式检测外周血T淋巴细胞亚群、确定OS相关的诺模图模型和IRPI（immune-related prognostic index）模型，并将IRPI模型与MIPI和MIPI-c进行对比。

  研究结果

外周血T淋巴细胞亚群的临界值

作者使用X-tile程序确定了外周血T淋巴细胞亚群的辅助性(CD4 +)T细胞和细胞毒(CD8 +)T细胞的临界（cutoff）值，分别为26.7%和44.2%（图1）。

作者将患者分为2组，CD4+ <26.7%和≥26.7%及CD8+ ≤44.2%和>44.2%。总体而言，52例(28%)患者CD4+ T细胞百分比偏低，35例(19%)患者CD8+ T细胞百分比偏高（表1）。

MCL患者的临床特征

训练数据集中189例MCL患者的临床特征见表1。其中59例 (31%)患者> 65岁，中位年龄为62岁，男/女为1.9：1，19例(10%)ECOG体能状态> 1分者，59例(31%)存在B症状，139例(74%)的Ki-67≥30%，分别为65例(34%)和104例(55%)的患者乳酸脱氢酶(LDH)和β2-微球蛋白(B2M)水平升高，分别由19%和17%的患者白细胞(WBC)和淋巴细胞(LYMPH)计数异常。分别由62例(33%)和28例(15%)血红蛋白(HGB)水平<120 g/L和血小板(PLT)计数低于100 x 109/L，39%的患者血清白蛋白(ALB)低于正常水平；23例(12%)有骨髓受累，58例(31%)存在脾肿大。

根据MIPI分为低危108例(57%)、中危50例(27%)、高危31例(16%)。基于MIPI-c评分系统，低危35例(19%)、中低危82例(43%)、中高危47例(25%)、高危25例(13%)。

根据一线治疗方案分为3组： R-CHOP/CHOP样方案组（37例，20%）；R-CHOP联合大剂量阿糖胞苷(HD-AraC)和R-CHOP/利妥昔单抗、地塞米松、HD-AraC和顺铂(R-DHAP)组（含HD-AraC 组，94例，50%）；R-HyperCVAD/利妥昔单抗、hyperfractionated环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷(MTXHDAC)和其他方案（放疗、无化疗和低强度化疗）组（58例，30%）。

建立OS的诺模图

作者使用LASSO回归模型筛选出训练集变量中的不良预后因素。16个参数中的6个在lambda.1se过滤，确定为自变量数量最少的极佳模型（图2A和2B）。

单变量分析中，ECOG体能状态(> 1 vs. 0-1)、B症状（是vs.否）、WBC计数（异常vs.正常）、PLT计数(< 100 × 109/L vs. ≥100 × 109/L)、Ki-67指数(≥30% vs. < 30%)、LDH水平（升高vs.正常）、B2M水平（升高vs.正常）、骨髓受累（是vs.否）、将CD4+ T细胞计数（〈26.7% vs. ≥26.7%）和CD8+ T细胞计数（>44.2% vs. ≤44.2%）为OS的独立预后因素(P<0.05)；多因素分析证实，B症状(HR= 2.98)、PLT计数(HR= 2.70)、B2M水平(HR= 2.02)、CD4+ T细胞计数(HR= 2.28)和CD8+ T细胞计数（HR= 2.63）对OS有统计学显著影响（图2 C）。

作者分析了上述5项预后指标与其余临床特征的相关性。在B2M患者中多存在ECOG体能状态> 1、LDH升高、WBC和淋巴细胞计数异常、ALB降低、脾肿大、骨髓受累以及高MIPI和MIPI-c；B2M水平升高的患者多表现出高龄、ECOG体能状态 > 1、Ki-67升高、WBC计数异常、HGB降低、ALB降低、LDH水平升高、脾肿大以及高MIPI和MIPI-c；血小板减少患者一般ECOG体能状态 > 1，HGB水平降低、淋巴细胞计数异常、LDH升高、脾肿大、高MIPI和MIPI-c；CD4+ T细胞计数< 26.7%的患者容易Ki-67增高；CD8+ T细胞计数> 44.2%的患者容易Ki-67增加、高MIPI。

将B症状、PLT计数、B2M水平、CD4+ T细胞计数和CD8+ T细胞计数五个因素纳入1年、3年和5年OS率的诺模图（图2D）。使用诺模图，可根据每个风险变量的指定分数计算每例患者的总分数，分数较高与不良预后相关。作者分析了IRPI与其余临床特征之间的相关性，发现IRPI高危患者存在ECOG体能状态> 1、WBC计数异常、HGB降低、LDH升高、脾肿大以及高MIPI和MIPI-c的风险较高（表2）。

IRPI与MIPI和MIPI-c的对比

本研究使用C指数和AUC评估各预后模型的区分度。与MIPI和MIPI-c相比，IRPI的C指数最高，具有最佳的区分度（表3）。

图3为ICPI、MIPI和MIPI-c的1年、3年和5年生存AUC，证实ICPI（分别为0.728、0.797和0.810）优于MIPI（分别为0.627、0.727和0.760）和MIPI-c（分别为0.751、0.747和0.789）。

评估预后模型的另一个指标是校准，IRPI同样可以更准确地预测患者预后。训练集对1年OS的校准曲线显示，与MIPI和MIPI-c相比，IRPI在预测OS和实际OS之间的数据拟合最佳；3年OS 方面，IRPI的预测性能与MIPI-c相当，优于MIPI；5年OS 方面，IRPI的预测性能与MIPI相当，优于MIPI-c（图4）。验证集内IRPI对1年OS的校准曲线显示，与MIPI和MIPI-c相比，预测OS和实际OS之间的数据同样拟合最佳，但IRPI对3年和5年OS的预测性能与MIPI-c和MIPI相当。

IRPI的临床应用

IRPI将训练数据集中的患者分为3个风险分层：0分为低危，1-2分为中危，≥3分为高危，其5年OS率分别为100%、65.3%和32%（表4）。

通过绘制Kaplan-Meier曲线以实现预后分层可视化，IRPI定义了三个不同的预后组。然而，MIPI对中危组和高危组之间的患者分层不佳，高危患者的5年OS率为37.2%，而中危为45.4%。MIPI-c将患者分为低危、中低危、中高危和高危组，5年OS率分别为96.6%、80.8%、44.2%和34.0%（表4）。但MIPI-c未能有效区分中高危与高危组以及低危与中低危组。

与MIPI和MIPI-c相比，IRPI在HD-AraC治疗的患者分层性能最佳(ICPI vs. MIPI vs. MIPI-c = P< 0.0001 vs. P= 0.0049 vs. P= 0.0013)。在对其他治疗组患者进行分层时，IRPI与MIPI性能相当(均为P< 0.0001)，但MIPI-c对低危组和中低危组之间的患者分层不佳，这一结果与R-CHOP/CHOP样组的结果相似。相比之下，MIPI-c在中低危组和中高危组之间分层不佳（图5）。

在验证集的总体数据集和治疗亚组中，与MIPI和MIPI-c相比，IRPI分层的性能仍是最佳（图6）。这些结果均证实了IRPI作为预后工具的可靠性较高。

  讨论

本研究首次将T淋巴细胞亚群指标纳入预测MCL患者OS的模型中，五个因素共同构成了IRPI预后模型，CD4+ T细胞计数（<26.7%）、CD8+ T细胞计数（>44.2%）、B症状、PLT计数(< 100 × 109/L)和B2M升高，每个变量为1分。总分0分为低危，1-2分为中危，≥3分为高危，5年OS率分别为100%、65.3%和32%。

因为既往两个预后模型的建立过于理想化，无法代表一般患者， 因此不管MIPI还是MIPI-c，它们在特定数据集内都非最佳预后模型。而本研究基于连续的一般患者队列（而非临床试验）的数据集建立了OS的IRPI模型，可以代表了MCL患者的一般人群，且患者治疗方案与我国国情一致，可用于患者常规评估。

IRPI模型的C指数和AUC较高，在区分MCL患者预后方面优于MIPI和MIPI-C；此外1年、3年和5年的校准曲线显示，IRPI的性能同样优于MIPI和MIPI-c。临床适用性方面，IRPI明确将患者分为低危、中危和高危组，其预后分层优于MIPI；因此IRPI可以筛选出预后良好的患者，而将MIPI-c中危组预后不佳的患者归入IRPI高危组给予强化治疗。并且与MIPI和MIPI-c相比，IRPI在训练集、外部验证集和各治疗亚组中预测OS的能力也较高。此外IRPI由二元变量（binary variables）组成，在常规临床实践中可能更容易评分。

预后模型的构建是基于以化疗为基础的治疗策略，但随着无化疗治疗时代的到来，MCL患者预后发生了质的变化，因此必须进一步探索新型的预后模型。

参考文献

Huijuan Lv,et al.A Novel Clinical Immune-Related Prognostic Model Predicts the Overall Survival of Mantle Cell Lymphoma.Hematol Oncol . 2022 Apr 3. doi: 10.1002/hon.2994.