≥3线复发/难治性滤泡淋巴瘤的治疗模式和预后如何？

滤泡淋巴瘤  

CD20单抗联合化疗或来那度胺给滤泡淋巴瘤带来了超过90%的缓解率，其中近半数可保持无进展生存达10年。因此，相当一部分滤泡淋巴瘤患者具有非常长、甚至接近正常的预期寿命。然而，即使缓解率较高，复发/难治患者预后的异质性仍然存在。

免疫化疗后2年内复发的患者和发生组织学转化的患者尤其处于早期死亡的风险中，因此是新药相关临床试验的重点，然而事实上，多线复发的滤泡淋巴瘤患者是另一类存在未满足治疗需求的重点群体。其中≥3线滤泡淋巴瘤中有目前几类靶向疗法在评估，包括PI3K抑制剂、EZH2抑制剂、抗CD20/CD30双特异性抗体和抗CD19 CAR-T等。

但对于多线复发滤泡性淋巴瘤的新疗法，由于对治疗终点的临床意义和评估治疗成功的基准的理解不充分，因此限制了其快速开发。既往研究显示，随着治疗线数的增加，滤泡性淋巴瘤的预后一致下降，但这些分析结果会被疾病生物学的差异、当代治疗选择的多样性和治疗模式的不一致所混淆。尽管临床意识到复发/难治性滤泡淋巴瘤的预后较差，但很少有大规模研究专门探索该人群对治疗的反应和生存结局。

Carla Casulo教授等在441例非转化滤泡淋巴瘤中评估了既往接受≥2线全身治疗（[即≥3线治疗]，包括含烷化剂化疗和抗CD20单抗）患者的治疗模式和结局。作者的目标是回答以下问题：(1)多线复发滤泡淋巴瘤患者的特征是什么？(2)接受≥3线治疗的患者的当代缓解率和生存结局如何？(3)复发/难治性滤泡淋巴瘤治疗的常见排序（sequencing）模式是什么？(4)大型LEO CReWE研究为临床试验带来哪些基准？(5)在复发/难治性滤泡淋巴瘤中哪些患者存在最大的未满足需求？

该研究发表于近期的《Lancet Haematol》，杂志同期发表了Silvia Montoto教授2的评论：大多数滤泡淋巴瘤患者仍是无法治愈的，部分患者会在治疗后会复发，大多数会死于淋巴瘤。因此，更好地理解接受滤泡淋巴瘤多重治疗患者的治疗模式和结局意义重大，尤其是因为近年来由于生存期改善，他们将在滤泡淋巴瘤患者中占很大比例。Silvia Montoto教授认为该研究充实了开创性观察性研究在概述滤泡淋巴瘤的自然史和临床病程方面所做出的贡献。

Silvia Montoto教授2还指出，本研究传达的主要信息是，≥3线系统治疗后的进展并不是即将死亡的同义词。从这个意义上说，医生需要考虑治疗的目标和滤泡性淋巴瘤患者希望追求的治疗目标。如果淋巴瘤无法治愈（除了一小部分患者可以通过干细胞移植治愈），并且如果有可能与淋巴瘤共同生活很长时间（正如研究清楚地显示，中位缓解持续时间为19个月，中位总生存期为169个月），那么患者从治疗中获得的获益到底是什么？

此外治疗患者的原因有哪些？对于诊断时无症状患者，在立即治疗与观察等待相比没有生存优势的情况下，这个问题的答案明显是缓解症状和避免并发症。从这个意义上说，值得注意的是，该研究中只有34%的患者符合启动治疗的标准，而一线治疗的比例略高(39%)。在疾病进展时启动治疗的决策应遵循更严格的治疗标准，因为与一线治疗相比其潜在获益减少且潜在并发症更多。一项随机研究的数据显示，接受利妥昔单抗治疗的无症状滤泡淋巴瘤患者的生活质量优于接受观察等待的患者，尽管无生存优势。这些发现表明，对于许多无症状患者来说，仅仅做一些事情就会产生心理上的益处，即使治疗对他们的结局没有任何影响。当然，这种治疗是否对资源合理利用的问题不在考虑范围内。  

研究方法和结果

这是一项多中心队列研究，数据库包括美国八个专业医疗中心（康奈尔大学、埃默里大学、梅奥诊所、MD安德森、爱荷华大学、迈阿密大学、罗切斯特大学医学中心和华盛顿大学）的复发/难治性滤泡淋巴瘤患者。索引治疗（index therapy）定义为患者接受过≥2线系统治疗（包括烷化剂和CD20单抗）后的一线治疗，即≥3线治疗。

研究分析了441例合适患者，合适标准包括病理学1-3a，在既往抗CD20抗体和烷化剂治疗后接受≥三线全身治疗，2002-2018.7.20初诊，年龄至少≥18岁，在开始索引治疗前有淋巴瘤转化病史的患者不合格，但索引治疗后发生转化的患者可评估。

索引治疗时的患者特征见表1。从诊断至索引治疗的中位时间为52个月，索引治疗开始时的中位年龄为60岁。在数据完整的患者中，大多数为1-2级滤泡性淋巴瘤和III或IV期疾病；103/294(35%)的FLIPI评分为3-5，148/441(34%)符合GELF标准。

索引治疗前（≤2线）的治疗模式和排序高度异质。接受三线索引治疗的415例患者（分析队列的94%）中有几种常见模式（图1）。大多数接受苯达莫司汀+利妥昔单抗作为索引治疗的患者既往过一线(43/88[49%])或二线(12/88[14%])为R-CHOP治疗。2010年苯达莫司汀-利妥昔单抗方案纳入一线治疗，因此治疗模式发生显著变化；在2010年至2018年间确诊的143例患者中，65例(45%)为苯达莫司汀-利妥昔单抗一线治疗，57例(40%)为R-CHOP，21例(15%)为R-CVP。关于治疗排序的更多详细信息见交互式Sankey图。

索引治疗（≥3线）中最常见的类别为免疫化疗（133/441例[30%]），包括苯达莫司汀-利妥昔单抗79例(18%)、R-CHOP 38例(9%)、R-CVP8例(2%)和其他类型免疫化疗8例(2%)；其他索引治疗包括剂量密集型挽救治疗、细胞治疗或两者(21%)、抗CD20单药(12%)、超说明书的未获批治疗联合/不联合抗CD20治疗(9%)、来那度胺联合/不联合抗CD20治疗(8%)、PI3K抑制剂联合/不联合抗CD20治疗(6%)和其他（14%；表1）；98/421例(23%)患者在临床试验中接受了索引治疗。按索引治疗类别总结的患者临床特征存在相当大的异质性。

索引治疗后中位随访71个月，441例患者中的305例(69%)发生无进展生存事件，116例(26%)患者死亡。患者在索引治疗后接受后续中位一线治疗。从索引治疗开始，中位PFS为17个月，2年PFS率为40%（图2A；表2）。索引治疗的5年OS率为75%（图2B）。索引治疗后的ORR率为70%（400例患者中有280例可评估缓解）,CR率为47%（400例患者中有186例，表3）。

中位至下次治疗时间为23个月，48%在索引治疗后2年内启动下一线治疗（表2）。280例缓解者的中位EFS为17个月，中位DOR为19个月（表2）。43例患者在索引治疗后发生淋巴瘤转化，5年转换风险为7%（表2；图2 C）。淋巴瘤是随访期间最常见的死亡原因，5年发生率为17%，然后是其他(3%)和未知(6%)原因（图2D；表2）。

不同类型治疗的预后也不同，ORR的范围介于8/21（38%，PI3K抑制剂联合/不联合抗CD20）到105/125(84%，免疫化疗），而CR范围为2/21例(10%，PI3K抑制剂联合/不联合抗CD20治疗)至55/90例(61%，挽救治疗、细胞治疗或两者联合)。尽管缓解率较高，但所有治疗类别的中位PFS均小于2年，2年PFS率为25%（PI3K抑制剂联合/不联合抗CD20）和27%（来那度胺联合/不联合抗CD20）至48%（挽救治疗、细胞治疗或两者）。37例接受来那度胺联合/不联合抗CD20作为索引治疗的患者的5年OS率为58%，而接受其他治疗类别的患者的5年OS率为71%-81%。在各类型治疗中，临床试验患者(60/93 [65%])的缓解率低于试验外治疗的患者(211/293 [72%])；但两组之间的2年PFS和5年OS无差异（表3）。

≥60岁患者的5年OS率显著低于18-59岁患者，但ORR（≥60岁135/190 [71%] vs 18-59岁145/209 [69%]），但2年PFS率无年龄差异。存在GELF标准（与不存在GELF标准相比）与较低的ORR （83/135 [61%] vs 197/265 [74%]）、2年PFS率和5年OS率均相关。与索引治疗时FLIPI评分为0-1的患者相比，FLIPI评分为3-5的患者的ORR（57/92[62%] vs 63/79[80%]）、2年PFS率和5年OS率均较差；但部分结局，包括ORR、2年PFS和5年OS，与诊断时的FLIPI评分无差异。初次诊断后36个月内启动索引治疗的患者的2年PFS和5年OS，显著短于诊断后超过36个月启动索引治疗的患者；校正年龄和性别后，与5年OS的相关性仍然显著（风险比1.92）。与烷化剂非难治患者相比，烷化剂难治患者ORR更低（170/251 [68%] vs 107/139 [77%]），5年OS率显著更低（表3）。

讨论

本项多中心研究纳入了441例复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者，对接受≥3线当代系统治疗（包括烷化剂和抗CD20抗体）患者的临床特征和结局进行了全面的循证描述。结果ORR为70%，其中免疫化疗和剂量密集型挽救治疗、细胞治疗或两者的缓解率较高，抗CD20抗体单药治疗或新药（有或无抗CD20抗体）的缓解率较低。尽管缓解率较高，但所有类型治疗的中位PFS均小于2年。 

复发/难治性滤泡性淋巴瘤的≥三线治疗中使用的治疗类型存在相当大的差异，治疗特异性ORR也存在差异，但生存结局通常相似。抗CD20单抗单独或联合化疗、来那度胺或新型靶向药物以及剂量密集型挽救治疗、细胞治疗或两者均常用，但频率均未超过25%；尽管PI3K抑制剂获批用于既往接受过2线治疗的患者，但在该研究中的使用很少，不如含来那度胺的挽救治疗和细胞治疗常见。这种异质性反映了患者特征的差异，如年龄、合并症和对既往治疗的反应，以及缺乏某个较突出的治疗选择。

在诊断后36个月内启动索引治疗（≥3线治疗）的患者在各方面的结局均劣于在诊断后超过36个月启动索引治疗的患者。此外与其他研究一样，索引治疗时FLIPI评分3-5分与较差的ORR、2年PFS和5年OS相关；与烷化剂非难治的患者相比，烷化剂难治患者ORR更低，5年OS率显著更低。研究排除了启动索引治疗前发生疾病转化的患者，表明早期进展的预后影响不仅仅是由于转化，在复发/难治性滤泡性淋巴瘤领域仍然相关。

参考文献

1. Carla Casulo,et al.Treatment patterns and outcomes of patients with relapsed or refractory follicular lymphoma receiving three or more lines of systemic therapy (LEO CReWE): a multicentre cohort study.Lancet Haematol . 2022 Apr;9(4):e289-e300. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00033-3.

2. Silvia Montoto .Follicular lymphoma: life beyond the third line.Lancet Haematol . 2022 Apr;9(4):e241-e242. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00043-6.