真实世界研究中三药暴露RRMM预后不佳，OS仅一年

RRMM

尽管药物治疗显著改善了多发性骨髓瘤(MM)的生存期，但目前仍然无法治愈，大多数MM患者最终进展或对标准治疗药物（包括PI、 (IMiD、抗CD38单抗等）难治。目前对于重度预处理的三药暴露（triple-class exposed，接受过至少一种PI、IMiD和抗CD38单抗治疗）MM患者，该如何治疗？以及患者结局如何？真实世界中这两个问题尚不完全了解。

MAMMOTH研究是一项在美国MM患者中进行的治疗结局回顾性研究，证实三药暴露的难治性患者ORR仅有31%，中位OS仅有9.3个月，从而强调了重度预处理患者组预后不佳，需要更有效的治疗。

然而迄今为止，尚无多国前瞻性研究评估重度预处理的三药暴露患者，在日常临床实践中使用标准治疗(standard of care，SOC，当地治疗实践的RRMM方案)的结局如何。为此，西班牙Maria-Victoria Mateos教授牵头了第一项前瞻性、非干预性、多国研究（LocoMMotion研究），旨在评估真实世界中SOC治疗在既往接受过PI、IMiD和抗CD38单抗治疗后的RRMM患者中的疗效。近日发表于《leukemia》杂志。

本研究共有欧美76个中心参与，纳入的RRMM患者为既往接受过PI、IMiD和抗CD38单抗治疗，治疗≥3线或PI/IMiD双重难治，最后一线治疗期间或治疗后进展，其他标准包括≥18岁，符合IMWG诊断，ECOG 0-1，通过M蛋白（≥1.0 g/dL[血清]或≥200 mg/24 h[尿液]）或血清游离轻链（≥10 mg/dL和异常比值）评估的可测量疾病。共入组248例。 

研究结果

患者情况

中位随访11.01个月，107 (43.1%)例患者因死亡完成研究，122 (49.2%)例继续研究，19(7.7%)终止研究。

患者特征总结见表1。中位年龄为68岁，135例患者(54.4%)为男性。180例患者(72.9%)的基线ECOG PS评分为1。自初次MM诊断以来的中位时间为6.3年。患者既往接受中位4.0线治疗，16例(6.5%)患者既往2线治疗，但因PI和IMiD双重难治符合研究要求，近半数患者(122，49.2%)既往治疗≥5线。所有患者均为三药暴露，183例(73.8%)为三药难治，230例(92.7%)为最后一线治疗难治。70例(32.3%)患者在进入研究时为 ISS I期和II期，77例(35.5%)为III期。33例(13.3%)患者存在髓外浆细胞瘤。160例患者(64.5%)既往接受过干细胞移植（160例[64.5%]自体，11例[4.4%]同种异体）。

治疗汇总

标准治疗（SOC）方案总结于表2。总体而言，入组人群共使用了92种SOC治疗方案，包括皮质类固醇、PI、IMiD、烷化剂和抗CD38 mAb及其各种组合，其中160例(64.5%)患者接受了≥3种药物的联合治疗。最常用的PI、IMiD和抗CD38单抗分别为卡非佐米(25.4%)、泊马度胺(29.8%)和达雷妥尤单抗(9.3%)。患者接受了中位4.0个周期的SOC治疗，中位治疗持续时间为3.9个月；6例(2.4%)患者接受了自体移植，无患者接受同种异体移植。最常见的治疗中止原因为疾病进展，共有112例(45.2%)。

数据截止时有123例(49.6%)患者暴露于后续抗骨髓瘤治疗，其中78例(31.5%)患者接受了1线治疗，45例(18.2%)患者接受了后续> 1线治疗。在后续治疗线中共中使用了99种方案，这深刻反映了一个现实，那就是该类患者中存在多种抗骨髓瘤治疗，但无无首选SOC方案。

疗效

真实世界中SOC治疗患者的ORR为29.8%（表3），中位DOR为7.4个月。所有患者均未达到sCR，仅1例患者(0.4%)达到CR，此外30例患者(12.1%)达到VGPR，43例患者(17.3%)达到PR，13例患者(5.2%)达到MR，77例患者(31.0%)SD，46例患者(18.5%)PD；38例(15.3%)患者无法评估，其中14例是由于死亡（开始SOC治疗后< 2个月），12例是由于停止或转换SOC治疗（根据研究者分析，最常见的原因是疾病快速进展）。

中位PFS为4.6个月，中位OS为12.4个月（图2A, B)，12个月PFS和OS率分别为19.9%和51.8%。

未达到VGPR的患者的中位DOR为4.5个月，中位PFS为3.9个月，中位OS为10.9个月。对于31例达到≥VGPR患者，中位DOR和中位OS无法估计，中位PFS未达到（图2C, D)。基线时为三药难治患者(n= 183)的ORR为25.1%，中位DOR为4.5个月，中位PFS为3.9个月，中位OS为11.1个月；非三药难治患者(n= 65)的ORR为43.1%，中位DOR为9.1个月，中位PFS为8.2个月，中位OS无法估计。

安全性

207例(83.5%)患者报告了治疗后出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAE），其中131例(52.8%)患者为3/4级（表4）。

最常见的血液学AE（任何等级）为贫血(25.8%)、血小板减少(23.0%)和中性粒细胞减少(15.7%)，最常见的3/4级血液学TEAE为血小板减少(17.7%)、中性粒细胞减少(13.3%)和贫血（10.9%；表5）。总体而言，85例(34.3%)患者发生3/4级血细胞减少；然而，当根据实验室数据推导该TEAE的发生率时，158例(64.8%)患者发生3/4级血细胞减少，报告的血细胞减少不良事件和来自实验室数据的毒性之间的双重差异表明本研究中不良事件的总体漏报。最常见(≥10%)的任何级别非血液学AE为感染/侵染(28.6%)、神经系统疾病(19.8%)、腹泻(15.3%)、代谢/营养障碍(12.5%)、发热(12.5%)、疲乏(12.1%)和呼吸困难（11.3%，表5）。未发生≥10%的3/4级非血液学TEAE。6例患者报告了第二原发恶性肿瘤。截至数据截止日期，共有107例(43.1%)患者死亡，疾病进展是主要死因(n = 74，29.8%)。19例(7.7%)患者在研究期间死于TEAE，最常见的原因是感染(n = 11)。

结论

本研究是在三药暴露的RRMM患者中开展的首项前瞻性、真实世界中SOC治疗研究，表明现有治疗的预后较差，即使应用挽救治疗后疾病仍会快速进展，患者ORR(29.8%)较低，中位PFS（4.6个月）和中位OS（12.4个月）也较短。可评估患者均未达到sCR，仅1例患者达到CR，表明缓解不深。缓解不持久，尤其是未达到VGPR的患者中位DOR仅4.5个月。

入组研究时，多数患者(74%)对三类抗骨髓瘤药物难治，这似乎是当前SOC治疗预后较差的重要预后因素。基线时三药难治患者SOC治疗的中位PFS为3.9个月，而非三药难治患者为8.2个月。本研究的数据与重度预处理RRMM患者中进行的几项回顾性研究一致，证实存在需要改善的未满足治疗需求。

正如本研究中存在92种SOC联合方案一样，在真实世界临床实践中尚没有明确定义的三药暴露患者标准治疗方案。SOC方案的缺乏不仅使患者几乎没有成熟的治疗选择，还导致对比SOC与新方案的临床试验设计变得复杂。作者认为本研究的数据可作为未来与新兴疗法对比的基准，正如在抗CD38单抗难治患者中进行的MAMMOTH研究，其已被用作缺乏直接对照组的临床试验的间接对照。

总的来说，本研究明确表明，对于三药暴露RRMM患者，目前尚无完善的真实世界标准治疗方案，而正在使用的SOC方案预后较差，通常无法预防疾病进展。尽管骨髓瘤的SOC将继续发展，特别是随着BCMA靶向治疗的可及性和使用增加，但仍迫切需要新型治疗来改善该类患者的预后。

参考文献

Maria-Victoria Mateos,et al.LocoMMotion: a prospective, non-interventional, multinational study of real-life current standards of care in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma.Leukemia . 2022 Mar 24. doi: 10.1038/s41375-022-01531-2.

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