Blood Cancer J：MM各风险分层的治疗模式相似，需个性化治疗

在过去十年中，多发性骨髓瘤（MM）的治疗策略发生了显著变化，三联方案的使用有所增加，而二联方案在减少，并且OS也得以延长。当然除治疗因素外，患者的生存结局还受其他因素的影响，包括患者特征如年龄和fitness、人种、肿瘤负荷和14、1p、1q、13、17号染色体基因异常等（根据这些细胞遗传学异常可以定义MM患者的几个风险亚组）。

约16%的MM患者存在染色体t(11；14) 易位，它历来被认为是标危因素，也包括mSMART3.0。然而，最近的一些研究报告表明，与其他标危MM的患者相比，t(11；14)患者的预后可能比之前预期要差。此外与其他风险亚组相比，有关t(11；14)患者后线治疗结局的数据也较缺乏。

梅奥诊所Sikander Ailawadhi教授牵头，检索了美国去识别数据库6138例MM患者的治疗模式和结局，并在不同治疗线数(LoT)之间将t(11:14)患者与其他风险亚组（细胞遗传学高危和标危患者）进行对比。结论是在缺乏生物标志物驱动治疗的情况下，高危、t(11;14)+ 和标危患者在各治疗线的治疗模式均相似，因此，新型治疗药物需要基于基因组特征而靶向于特定亚组，为MM带来个性化治疗，从而优化患者结局。文章近日发表于《Blood Cancer Journal》杂志。

  研究结果

患者

这是一项回顾性观察研究，作者筛选2011-2020年间，美国Flatiron Health database（约280家诊所）中10943例含有一线诊断时间的MM患者，并排除了无一线治疗、一线治疗无法识别、诊断后超过60天治疗等患者，最终纳入分析的是6138例患者。其中分别有6137例、3160例和1645例接受了一线、二线和三线治疗，多数接受NCCN建议的治疗。患者特征见表1。

风险分层

75%(n= 4614/6137)的患者在一线治疗开始时进行了FISH和核型检测；后线LoT中有FISH和核型检测患者比例较高（二线2642/3160[84%]例患者，三线1422/1654[86%]例患者)。

在一线患者中，大多数患者为标危(n= 2544；55%)，其次是高危(1624；35%)和t(11；14)+（446；10%）；在一线高危的1624例患者中，199例(14%)同时携带t(11:14)。不同风险状态和治疗线数（LoT）的患者在基线人口统计学和疾病特征一致。

治疗模式

VRd方案是所有风险亚组中最常见的一线治疗（> 40%）（图2A, B)；VRd和Rd是二线治疗中各风险亚组两种最常见的联合方案，而卡非佐米是二线方案中增长较快的药物（约5%的患者联合Rd，约7%联合地塞米松，约4%联合泊马度胺+地塞米松治疗；图2A, C)；三线治疗模式比较混乱，治疗方案各有不同（图2A, D)。与早期治疗相比，达雷妥尤单抗和elotuzumab在三线治疗中更频繁。此外随着患者进展至后线LoT，三药方案逐渐减少（一线治疗为46%，二线治疗为30%，三线治疗为26%），而两药方案增加（一线治疗为28%，二线治疗为30%，三线治疗为34%）。

在所有治疗线中最常见MM治疗方案是PI加激素加IMiD、激素IMiD、PI加激素和PI加化疗加激素。在各线治疗中，细胞遗传学状态不同的患者的治疗相似：在一线治疗中，高危亚组中约85%的患者接受含PI的治疗方案，而t(11；14)+和标危组分别约为79%和78%；在二线治疗中，高危亚组约63%的患者、t(11;14)+ 亚组约62%的患者和标危亚组约59%的患者接受了含PI的治疗；在三线治疗中，高危亚组接受含PI的治疗方案的比例略低于t（11;14）+和标危亚组（分别约49% vs 58%和52%）。

临床结局（TTNT和OS）

TTNT会随着患者进展至更晚期的LoT而降低（图3），在所有LoT中，高危亚组患者的中位TTNT均短于t(11；14)+和标危亚组。在一线治疗中，高危组、t(11；14)+组和标危组的中位TTNT分别为14.8、18.8和19.6个月，二线治疗的中位TTNT持续时间分别为11.5、15.5和16.5个月，三线治疗分别为8.6、13.3和12.4个月。

在所有治疗线数中，与t(11；14)+和标危亚组患者相比，高危亚组患者的中位OS最差（图4)。在一线治疗中，高危组、t(11；14)+组和标危组的中位OS分别为48.9、74.0和77.0个月，而二线和三线治疗的相应中位OS分别为35.3、55.1和54.8个月，及23.8、41.1和46.3个月。

灵敏度分析

VRd方案是≥70岁（1095 [36%]）和<70岁(1525 [49%])患者中最常见的方案，且Rd两药方案在>70岁患者中更多。

3个风险亚组的TTNT似乎不受患者年龄的影响；基于年龄< 70与≥70岁进行分层未显示任何趋势。相反，≥70岁的患者OS较差的趋势在不同风险亚组中非常明显。此外，高危亚组中年龄< 70岁患者的OS与t(11；14)+和标危亚组中年龄≥70岁的患者相似。

t(11；14)且无高危因素患者的中位OS最长（74个月），t(11；14)伴任何高危因素患者的中位OS最短（41.9个月）。

在扩展的一线治疗的6944例患者（加入非NCCN推荐方案的患者）中，5140例(74%)在一线治疗开始前有FISH和核型检测结果，其中491例(10%)为t(11；14)+、1786例(35%)为高危、2863例(56%)为危；共使用了158种联合方案，其中最常见的治疗方案是VRd（2636例[38%]患者）、Rd（1082例[16%]）、Vd（1002例[14%]）、硼替佐米加环磷酰胺和地塞米松（818例[12%]）和地塞米松单药治疗（323例[5%]）。

在扩展的一线患者中，高危亚组患者的中位TTNT最短（13.9个月），而t(11；14)+亚组为16.9个月，标危亚组为18.8个月。高危亚组患者的中位OS也最短，分别为48.5个月、74.0个月和73.7个月。

一线接受VRd方案的患者(n= 2636)的总体治疗模式见图5A。其中2082例(79%)在治疗开始前有FISH和核型检测结果，804例(39%)为高危，206例(10%)为t(11；14)+，1072例(51%)为标危。高危、t(11；14)+ 和标危亚组患者的中位TTNT分别为17.5、20.8和26.1个月（图5B)，中位OS分别为48.4、未达到和94.1个月（图5C)。

  讨论

本真实世界研究证实，在缺乏生物标志物驱动的治疗的情况下，一线和二线治疗中t(11；14)患者与高危和标危患者的治疗模式均相似。t(11；14)+组的中位TTNT和OS与标危组相似。

有学者认为，由于t(11；14)是早期基因组事件，后期治疗线数基因组不稳定性可能会增加，因此，t(11；14)的存在可被视为中危因素，尤其是当疾病进展伴随额外的高危遗传畸变时。也有研究认为t(11；14)患者一线治疗后OS和PFS的趋势更差。

此外本研究针对一线VRd治疗患者的分析中，t(11；14)+和标危亚组患者的OS相似，长于高危亚组，t(11；14)+的TTNT短于标危（但长于高危亚组），表明VRd对高危患者的影响较小，也可能对t(11；14)患者的影响较小。这些数据表明患者需要进一步探索其他治疗方法（例如靶向）改善预后，这一问题不单是在高危患者，t(11；14)患者中也是如此，毕竟t(11；14)患者中有1/3（199/645）伴其他高危因素。

维奈托克+ Vd vs安慰剂+ Vd的III期BELLINI研究中评估了携带t(11；14)患者中的疗效，证实总体患者的死亡风险增加，但在t(11；14)或BCL-2高基因表达患者中风险/获益特征较有利。此外维奈托克联合其他药物的研究也在探索中，特别是维奈托克+地塞米松、维奈托克+达雷妥尤单抗+地塞米松联合或不联合硼替佐米等。

参考文献

Shebli Atrash ,et la.Treatment patterns and outcomes according to cytogenetic risk stratification in patients with multiple myeloma: a real-world analysis.Blood Cancer J . 2022 Mar 23;12(3):46. doi: 10.1038/s41408-022-00638-0.

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