塞利尼索治疗多发性骨髓瘤指导共识，来自国际骨髓瘤基金会专家圆桌会议

塞利尼索   多发性骨髓瘤  

《Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia》杂志近日发表的一篇报道，内容为国际骨髓瘤基金会专家圆桌会议关于2021年多发性骨髓瘤中塞利尼索的使用和剂量问题，总结了塞利尼索每周给药的支持治疗方案，并确定了塞利尼索治疗的理想潜在患者。

STORM（selinexor in the Treatment of Relapsed Myeloma）研究在122例既往接受过中位7线治疗的复发性和/或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中评估了塞利尼索联合地塞米松。STORM研究采用每周两次的大剂量塞利尼索80 mg口服（每周第1天和第3天），累积剂量为160 mg/周，以及提前给药的20 mg地塞米松，结果ORR为26%，中位PFS为3.7个月， 中位OS为8.6个月，是五重难治骨髓瘤患者的新基准。STORM研究中，在获批的每周累积剂量160 mg大剂量治疗下，18%的患者因非血液学AE疲乏、恶心和食欲不振以及血液学AE血小板减少而中止治疗，如表1所示。

  指导共识

从大剂量每周两次到低剂量每周一次，减少毒性

STORM研究中的总体毒性情况，强调了需要有可耐受的塞利尼索给药剂量和方案。与其他抗骨髓瘤疗法联用的给药方案中塞利尼索剂量较低，即40 mg至100 mg累积剂量每周一次。

BOSTON研究中为塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松(SVd)。既往接受过1-3线治疗的RRMM患者随机分配至接受SVd（塞利尼索100 mg每周一次口服，联合硼替佐米1.3 mg/m 2每周一次皮下给药和低剂量地塞米松20 mg每周两次口服给药），或标准硼替佐米每周两次联合低剂量地塞米松(Vd)，主要疗效指标为PFS。在入组的402例患者中，195例接受SVd，207例接受Vd。结果SVd组的中位PFS为13.9个月，Vd组为9.5个月（HR= 0.70，P=0.0075），塞利尼索联合治疗组更优。AE总结于表1，显然，低剂量每周一次给药不仅可耐受且可操作，也证实塞利尼索联合方案作为早线治疗有效。且值得注意的是，塞利尼索给药的中位剂量为80 mg每周一次。这项研究证明了塞利尼索低频率给药的获益，表现为SVd组较Vd组的优越性能（尽管硼替佐米的剂量强度较低）。

最近的STOMP研究（selinexor and Backbone Treatments Of Multiple Myeloma Patients）结果一致，该研究为塞利尼索和地塞米松与其他抗骨髓瘤药物联合治疗。塞利尼索、泊马度胺和地塞米松(SPd)是全口服三联疗法，在中位既往治疗线数3线的人群中，ORR为65%，中位PFS和OS分别为12.3个月和19.0个月。该联合治疗的推荐II期剂量(RP2D)为塞利尼索60 mg每周一次，泊马度胺4 mg每日一次和地塞米松40 mg每周一次口服给药。如表1所示，塞利尼索每周一次给药中≥3级非血液学AE的发生率较低。

同样，塞利尼索、卡非佐米和地塞米松(SKd) 每周一次的最大耐受剂量(MTD)为塞利尼索80 mg、卡非佐米20/56 mg/m 2和地塞米松40 mg。在中位治疗线数为4的患者中ORR高达78%，PFS为15.0个月。常见血液学和非血液学AE是预期的毒性，但发生率低于STORM，且可通过适当的支持治疗和/或剂量调整进行控制。同样，塞利尼索、达雷妥尤单抗和地塞米松(SDd)每周一次给药的MTD分别为100 mg、16 mg/kg和40 mg，且安全性特征可耐受，结果ORR为69%，其中达雷妥尤单抗初治组的ORR为73%、中位PFS为12.5个月。

上述早期结果使SVd、SPd、SDd三种方案纳入NCCN指南，塞利尼索的口服给药和每周给药的耐受性也使其成为三药治疗中有价值的方案。事实上，由于早期研究每周两次给药导致的较大剂量相关的广泛AE，从而导致了对这个独特作用机制的有效口服抗骨髓瘤药物耐受性的误解。

其他研究正在进行中，包括每周一次低剂量（40-60 mg）塞利尼索联合三药方案，如S-IPd（伊沙佐米、泊马度胺和地塞米松）、S-PVd（泊马度胺、硼替佐米和地塞米松）、SKPd（卡非佐米、泊马度胺和地塞米松）、S-EloPd和S-DPd（达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松）。

塞利尼索每周一次给药的支持性治疗

塞利尼索每周一次给药的毒性降低，因此需要减少之前的强化支持治疗措施

患者教育和预期

最常见的副作用是恶心。如图2所示，第二周期新发生恶心的发生率会降低50%，且在前2个周期后超过90%的患者未发生恶心。因此这是教育患者和设定患者预期的关键，即这些症状将在后续周期中显著改善，而非在第一个周期后停药。

通过患者教育来识别塞利尼索相关症状和早期干预以减轻毒性，仍然是更安全地长期给药，从而使患者获得最大治疗获益的关键策略。应告知患者已知的塞利尼索毒性，如厌食、恶心和疲乏，有助于使患者做好准备，以应对任何即将发生的不良事件。对可能的给药延迟和/或减量，提前设定预期可减轻患者的焦虑。还应让患者意识到，即使较低剂量也是治疗性的，可以达到抗骨髓瘤活性。应在至少第一个周期每日记录症状，以主动解决不良事件。此外少数患者的持续性不良事件可通过不同机制进一步控制，包括降低剂量和改变支持治疗措施。

医疗人员的教育和期望

肿瘤学家应不断学习新获批的癌症治疗药物，了解这些药物提供的益处和不良事件，以及随后实施缓解策略以获得最大的治疗益处。可以将塞利尼索大剂量每周两次给药转换为低剂量每周一次给药，这与硼替佐米静脉给药到皮下给药降低神经毒性是类似的。表1中总结的已知血液学和非血液学毒性将有助于了解预期不良事件，而表2中的管理策略将有助于解决不良事件。当然患者症状日志（至少在第一个周期）至关重要。

每周塞利尼索给药的实用解决方案

奥氮平与5-HT3受体拮抗剂（昂丹司琼、格拉司琼）预防性联合使用和/或使用神经激肽1受体拮抗剂（阿瑞匹坦等）在预防恶心、呕吐和体重减轻很成功。也可考虑使用其他止吐药，包括塞利尼索用药后的晚上给予低剂量奥氮卓2.5-5 mg共3天。此外根据需要，在前2个治疗周期后需逐渐减少这些止恶心药的剂量，因为2个周期后恶心的发生率迅速降低，如图2所示。

建议保持每日至少2L的水化，不仅首选水，还包括含盐饮料，如运动饮料或电解制水等，以减少低钠血症的风险。此外提高患者检查每日体重的意识和干预患者高热量零食，也有助于对抗毒性。还须进行营养咨询、使用食欲刺激剂、充分摄入液体以减轻胃肠道毒性，如表2所示。针对毒性适当降低剂量也可减少治疗相关症状负担和停药需求。另一种耐受性更好的方案是以较低剂量开始，每周口服60 mg，并根据耐受性递增至每周100 mg。

塞利尼索联合治疗的血液学毒性（血小板减少、中性粒细胞减少和贫血）管理策略详见表2。塞利尼索相关血小板减少的动力学比较独特，不像硼替佐米那样呈周期性，会发生在开始塞利尼索治疗后2-3周，导致血小板计数降低约50%，并在停药1-2周后恢复。表2也概述了暂停给药的措施。

最适合塞利尼索的患者

鉴于BOSTON 和STOMP研究的大量数据，表明每周给药的塞利尼索与其他抗骨髓瘤药物联合良好，但哪些是塞利尼索的理想患者的棘手问题仍未得到解答，毕竟在NDMM和首次复发患者中，抗CD38单抗的整合更早。第二个问题是CD38 单抗为基础方案治疗后疾病进展的患者管理，目前显然缺乏抗CD38 单抗治疗后任何三药方案的数据。

在这种情况下，应用过去20年确立的骨髓瘤治疗原则是有帮助的，包括(1)转换药物类别的概念和(2)早期将新型作用机制药物纳入治疗模式。

抗CD38 单抗治疗后，含塞利尼索的联合方案（包括PI和IMiD）数据越来越多。包括达雷妥尤单抗治疗后SPd的ORR为58%，SKd组为68%，Vd vs. SVd组的PFS则从5.6个月延长至12.2个月（HR= 0.49)，这些有前景的结果均支持在合适患者中早期纳入塞利尼索联合方案。

随着抗骨髓瘤治疗选择的增加，具有独特作用机制的塞利尼索和首创药物可作为大多数抗骨髓瘤药物联合治疗的良好伴侣。并且BOSTON研究显示，即使在肾衰竭患者、老年和虚弱患者中，塞利尼索也更安全。

参考文献

A K Nooka,et al.Guidance for Use and dosing of selinexor in Multiple Myeloma in 2021: Consensus From International Myeloma Foundation Expert Roundtable.Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2022 Feb 4;S2152-2650(22)00031-3. doi: 10.1016/j.clml.2022.01.014.

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