达雷妥尤单抗皮下VS静脉剂型治疗RRMM的非劣性研究长期随访结果

达雷妥尤单抗皮下剂型  

       COLUMBA研究的目的是评估达雷妥尤单抗皮下剂型对比静脉剂型的非劣性，首次报道是中位随访7.5个月，总缓解率和Ctrough均达到预期的非劣效性标准。皮下注射组和静脉输注组的ORR分别为41%和37%(RR=1.11)，Ctrough几何平均值率比为107.93%，最大谷浓度分别为593 μg/mL和522 μg/mL。皮下组和静脉组最常见的3~4级不良事件为贫血(13% vs. 14%)，中性粒细胞减少(13% vs. 8%)和血小板减少(14% vs. 14%)。

       近日，《Haematologica》杂志公布了COLUMBA研究中位随访29.3个月的最终分析结果，证实长期随访的安全性与首次报道一致，且达雷妥尤单抗皮下剂型的疗效和安全性与静脉剂型相似，同时输注相关反应更低、给药时间更短。

  研究设计

       COLUMBA研究是一项多中心、开放标签、非劣性、Ⅲ期随机临床试验，将符合条件的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）平均分配进入达雷妥尤单抗皮下注射组(DARA SC，1800 mg，合用2000 U/mL的重组人透明质酸酶PH20)或静脉输注组(DARA IV，16 mg/kg)。

       入组条件：≥18岁;IMWG标准诊断的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），至少三线治疗失败，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物，或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物双重耐药;ECOG PS评分0~2分。共同主要终点为ORR和最大谷浓度(Ctrough;第3周期第1天给药前检测)。第1~2周期每周给药一次，第3~6周每2周给药一次，之后每4周给药一次，直至疾病进展或发生不可耐受毒性;分层因素包括基线体重(≤65 kg，66~85 kg，> 85 kg)，既往治疗线数(≤4线 vs. > 4线)和骨髓瘤类型(IgG型 vs. 非IgG型)。

  研究结果

患者和治疗

       研究共筛选了655例患者，其中522例随机分组(皮下组263例，静脉组259例;两组分别有3例和1例因未接受治疗而无法评估安全性)。两组间基线和疾病特征较平衡，见下表。

       在最终分析时，在接受≥1次治疗的患者中，各组终止研究治疗的患者比例相似（皮下组90.0%[n = 234]；静脉组91.1%[n = 235])，且与首次分析一致，疾病进展(75.4%[n = 196]；75.6%[n = 195])是两组治疗中止的最常见原因。在最终分析的截止时，皮下组26例(10%)患者和静脉组中23例(8.9%)患者仍在接受研究治疗。皮下组和静脉组组中位治疗周期数相当，分别为7.0和7.5；皮下组的中位达雷妥尤单抗相对剂量强度为100.0%，DARA IV组为99.9%，中位治疗持续时间分别为5.6个月和6.1个月。

疗效

       最终分析的疗效结果与首次分析基本一致。两个治疗组的ORR均持续改善，皮下组从41.1%改善至43.7%，静脉组从37.1%改善至39.8%；且与首次分析相比，缓解深度也随时间持续加深，如皮下组的≥VGPR率从19%增加至23.6%，静脉组从17%增加至21.6%（比值比，1.13，下图），皮下组≥CR率从1.9%增加至4.6%，静脉组从2.7%增加至5.4%。

       至≥VGPR的中位时间与首次分析一致（皮下组2.0个月，静脉1.9个月）。每个体重亚组（≤65 kg、> 65-85 kg和 > 85 kg）患者对皮下治疗的反应同样大体相似。皮下组至≥CR的中位时间从4.2个月增加至9.3个月，DARA IV组从3.8个月增加至7.2个月。两组的中位DOR也相似，DARA SC组为10.2个月，DARA IV组为10.6个月

       中位随访29.3个月时，两治疗组的中位PFS与首次分析一致，皮下组和静脉组分别为5.6个月和6.1个月（HR= 0.98，下图）。

       两组的中位OS同样相似，皮下组为28.2个月，静脉组为25.6个月(HR= 0.92)。皮下组和静脉组的估计24个月OS率分别为55.8%和51.6%（下图）。并且在各基线体重亚组（≤65 kg、> 65-85 kg和 > 85 kg）中，皮下组和静脉组的中位OS基本相似。

       至下次治疗的中位时间也相似，皮下组为8.8个月，静脉组为9.4个月(HR= 0.99)。皮下组的PFS2也保持相似，为19.0个月，静脉组为18.1个月（HR= 0.87，下图）。皮下和静脉组估计的24个月PFS2率分别为42.1% 和37.1%。

药代动力学和免疫原性

       最终分析的药代动力学和免疫原性结果与首次分析一致。在药代动力学分析集患者中(皮下组n = 259；静脉组n = 257)，皮下治疗后达雷妥尤单抗血清谷浓度始终高于或与静脉组相当（下图）。

       每周一次给药后，达雷妥尤单抗的血清谷浓度升高至最大Ctrough，两个治疗组均在第3周期第1天给药前立刻出现。皮下组的平均最大Ctrough浓度为581μg/mL，静脉组为496μg/mL。皮下组/静脉组中，与皮下组/静脉组总药代动力学分析的总暴露量相比，均发现体重较低(≤65 kg)患者血清达雷妥尤单抗浓度较高，而体重较高(> 85 kg)患者血清达雷妥尤单抗浓度较低。

安全性

       皮下组和静脉组的总体安全性相似，且长期随访与首次分析一致，分别有91.5%(n = 238)和93.0%(n = 240)的患者发生任何级别的治疗期间不良事件(TEAE)，两组中最常见(> 15%)的是贫血、血小板减少症、发热（下表）。两组3-4级TEAE的发生率与首次分析相似，最终分析时皮下组为50.8%(n = 132)，静脉组为52.7%(n = 136)，最常见(≥10%)的是血小板减少、贫血、和中性粒细胞减少。两个治疗组严重TEAE的总体发生率也与首次分析一致，最终分析时为皮下组31.9%(n = 83)，静脉组为34.5%(n = 89)，最常见的SAE为肺炎（4.6%[n = 12]；5.0% [n=13])。此外皮下组和静脉组中第二原发恶性肿瘤的发生率均较低，分别为3.8%(n = 10)和3.9%(n = 10)。

       皮下组7.3%(n = 19)的患者和静脉组8.5%(n = 22)的患者发生导致治疗终止的TEAE；此外分别有6.2%(n = 16)和7.4%(n = 19)的患者发生导致死亡的TEAE，30.0%(n = 78)的患者和32.6%(n = 84)的患者因任何级别TEAE而调整治疗。

       在≤65 kg亚组中，皮下组和静脉组的总体耐受性和安全性无统计学差异。各体重亚组（≤65 kg、> 65-85 kg和 > 85 kg）患者发生任何级别和3/4级TEAE的频率与总人群相似。与首次分析一致，皮下组≤65 kg亚组中性粒细胞减少的发生率高于静脉组，包括所有级别的中性粒细胞减少(皮下组25.8%，静脉组14.1%)和3/4级中性粒细胞减少(皮下组20.4%，静脉组8.7%)。此外在≤65 kg 皮下亚组中，感染(皮下组57.0%，静脉组57.6%)、3/4级感染（分别为10.8%和17.4%）和严重感染（分别为10.8%和18.5%）的总体发生率未增加。

长期未发生新的IRR，并且与静脉相比，皮下组的IRR发生率仍然显著降低（12.7% [n = 33] vs 34.5% [n = 89]，比值比0.28，P < 0.0001）。

  结论

       非劣效性III期COLUMBA研究的最终分析中，中位随访时间为29.3个月时（首次分析后约22个月），达雷妥尤单抗皮下给药和静脉给药继续表现出相似的疗效和达雷妥尤单抗谷浓度，且缓解深度和缓解持续时间、PFS和OS同样如此。随着随访时间的延长，未发现新的安全性问题，且皮下给药的IRR发生率低于静脉给药。COLUMBA研究长期随访数据与首次分析报告一致，总的来说，达雷妥尤单抗皮下给药非劣于静脉给药。

参考文献

1. Maria-Victoria Mateos,et al.Subcutaneous versus intravenous daratumumab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (COLUMBA): a multicentre, open-label, non-inferiority, randomised, phase 3 trial.Lancet Haematol . 2020 May;7(5):e370-e380. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30070-3.

2.Saad Z Usmani,et al.Final analysis of the phase 3 non-inferiority COLUMBA study of subcutaneous versus intravenous daratumumab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.Haematologica . 2022 Mar 31. doi: 10.3324/haematol.2021.279459.

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