肝病与代谢病月报（2022年4月·第16期）脂肪肝相关肝硬化

主编致辞    

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是当前全球最常见的慢性肝脏疾病。高达1/4的NAFLD患者可能进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纤维化。随着肥胖和糖尿病发病率的增加，NASH相关肝硬化的发病率快速增长，目前已经成为美国接受肝移植患者的第二位发病原因。20%的NASH患者会进展为NASH相关肝硬化，31%的NASH肝硬化患者在8年内出现失代偿。NASH肝硬化与肝失代偿和肝细胞癌（HCC）等并发症的发生和死亡率密切相关。而NASH相关肝硬化患者疾病进展可呈隐匿性经过，所以对NAFLD患者进行早期监测、筛查，预防NASH肝硬化的发生发展显得更为重要。

本期月报聚焦于NASH相关肝硬化议题，具体探讨NAFLD相关肝硬化的临床特征、疾病进展风险、无创诊断方法、治疗药物研究进展等临床热点问题。

重要文献速览 0 1

瘦型NAFLD患者患肝硬化及合并症的几率较低

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）与肥胖密切相关。目前对于BMI正常的NAFLD患者肝硬化患病率研究较少。研究评价TARGET-NASH研究队列中所有BMI类别患者肝硬化、心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）和代谢异常疾病的患病率。从2016年8月至2019年3月，共纳入3386名NAFLD患者。肝硬化、CVD和代谢异常疾病的发生风险（odds Ratios，OR）会根据年龄和种族进行估计，并根据性别和类别进行调整。

结果显示12.8%的患者为瘦型，27.1%为超重，26.5%为1级肥胖，33.7%为2级或3级肥胖。亚洲人占48.7%，并且占比随着BMI类别的增加而降低（P<0.0001）。瘦型NAFLD患者出现肝硬化（瘦型：22.6%，非瘦型：40.2%）、心血管疾病史（瘦型：9.0%，非瘦型：14.8%）、糖尿病（瘦型：32.6%，非瘦型：53.5%）、高血压（瘦型：47.8%，非瘦型；67.4%）或血脂异常（瘦型：54.0%，非瘦型；64.1%）的比例较低。与非亚裔相比，亚裔的肝硬化、CVD、心血管事件和糖尿病患病率较低，与BMI类别无关。在调整年龄、性别、不同研究中心差异等因素后，瘦型亚裔中NAFLD相关肝硬化的风险几乎是瘦型非亚裔的一半（OR 0.47；95%CI：0.29–0.77）。

结论：在该项美国队列中，超过10%的NAFLD患者是瘦人；瘦型NAFLD的几乎一半为亚裔。与非瘦型NAFLD患者相比，瘦型患者的肝硬化、CVD和代谢异常的患病率较低。在所有BMI类别中，亚裔患者的肝硬化、CVD和代谢异常患病率均显著低于非亚裔患者。

【翻译：薛旗   审核：徐琊芸、李婕】

参考文献：Weinberg EM, Trinh HN, Firpi RJ, et al. Lean Americans With Nonalcoholic Fatty Liver Disease Have Lower Rates of Cirrhosis and Comorbid Diseases. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2021;19(5):996-1008 e1006.

02  

代谢特征对NAFLD患者肝硬化和肝细胞癌发生风险的影响

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是目前最常见的肝脏疾病，预测其进展可以帮助临床医生管理并潜在地预防并发症。该研究评估NAFLD患者中代谢特征对肝硬化和肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）发生风险的影响。研究回顾性纳入2004年1月1日至2008年12月31日期间在退伍军人管理局的130家机构就诊的NAFLD患者，随访至2015年12月31日。研究利用竞争性风险分析、特异性因素调整的Cox模型，评估代谢特征（糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖）作为肝硬化或HCC发生时间的附加或联合因素的影响。在平均9年的随访期间271906例患者中，22794例发展为肝硬化，253例发展为HCC。基线平均BMI为31.6（SD 5.6），28.7%患者合并糖尿病，70.3%患者合并高血压，62.3%患者合并血脂异常，大量患者合并多种代谢特征重叠。只有一种或没有代谢特征的患者疾病进展的风险最低。每增加一个代谢特征，患者疾病进展风险随之增加。与没有代谢特征的患者相比，同时合并高血压和血脂异常患者进展为肝硬化/HCC的风险增加1.8倍（HR 1.8, 95%CI：1.59-2.06）；合并糖尿病、肥胖、血脂异常和高血压患者的风险增加2.6倍（HR 2.6, 95%CI：2.3-2.9）。这些相关性对于HCC的风险影响更大。合并糖尿病与HCC的相关性最大。

结论：每增加一种代谢特征，就会增加NAFLD患者肝硬化和HCC的风险。合并糖尿病的NAFLD患者进展为HCC的风险最高。合并高血压和肥胖的糖尿病患者可能是HCC二级预防的重要目标人群。

【翻译：芮法娟 审核：薛旗、李婕】

参考文献： Kanwal F, Kramer JR, Li L, et al. Effect of Metabolic Traits on the Risk of Cirrhosis and Hepatocellular Cancer in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology (Baltimore, Md). 2020;71(3):808-819.

03 磁共振弹性成像对NAFLD患者肝硬化、失代偿和死亡的预测  

磁共振弹性成像（MRE）是测量NAFLD患者肝脏硬度（LSM）最准确的方法。该研究评价MRE在NAFLD患者预后中的预测作用。研究纳入2007年至2019年间在梅奥诊所接受MRE检查的成人NAFLD患者。利用Cox回归分析探讨基线LSM对非肝硬化NAFLD患者肝硬化进展，以及代偿性肝硬化患者出现肝失代偿或死亡的预测作用。研究纳入829名NAFLD患者（54%为女性，中位年龄58岁）。639名无肝硬化患者，在中位随访4年后20名发展为肝硬化。基线LSM可预测未来肝硬化的发展：每增加1千帕（c-statistic=0.86），经年龄调整的HR增加2.93（95%CI，1.86-4.62，P<0.0001）。基于MRE的基线LSM可用于指导长期的无创监测：LSM为2、3和4-5kPa时，分别为5年、3年和1年。在194例代偿性肝硬化患者中，81例在中位随访5年后出现失代偿或死亡。基线LSM可预测失代偿或死亡：在调整年龄、性别和MELD Na后，每增加1 kPa时，HR增加1.32（95%CI，1.13-1.56，P=0.0007）。基线LSM为5 kPa和8 kPa的肝硬化患者1年内发生失代偿或死亡的概率分别为9%和20%。

结论：在NAFLD患者中，MRE检测的LSM是预测肝硬化疾病进展的重要指标。这些数据扩展了磁共振成像在肝纤维化评估以外的临床实践中的作用，并为改善个体化疾病监测和患者咨询提供重要证据。

【翻译：徐琊芸  审核：胡新玉 李婕】

参考文献：Gidener T, Ahmed OT, Larson JJ, et al. Liver Stiffness by Magnetic Resonance Elastography Predicts Future Cirrhosis, Decompensation, and Death in NAFLD. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2021;19(9):1915-1924 e1916.

0 4 Cilofexor/firsocostat联合治疗NASH相关桥接纤维化和肝硬化  

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）引起的晚期纤维化是终末期肝病的主要原因。该项2b期试验纳入392例桥接纤维化或代偿性肝硬化（F3-F4）患者，随机接受安慰剂、司隆色替（selonsertib, SEL）18 mg、昔洛法克索（cilofexor, CILO）30 mg或firsocostat（FIR，ACC抑制剂）20 mg，单用或两种药物联合应用，每日1次，连续治疗48周。主要终点是基于中心病理学家评判，基线和48周之间的纤维化改善≥1期，而NASH无恶化。探索性终点包括NAFLD活性评分（NAFLD Activity Score, NAS）、使用机器学习（machine learning, ML）方法评估的肝脏组织学、肝脏生化和非侵入性标记物的变化。研究结果表明，大多数患者有肝硬化（56%）和NAS≥5（83%）。相比于11%的安慰剂治疗患者达到主要终点，其他治疗方案疗效分别为：CILO/FIR（21%, P=0.17）、CILO/SEL（19%, P=0.26）、FIR/SEL（15%, P=0.62）、FIR（12%, P=0.94）和CILO （12%, P=0.96）。肝脏胶原的形态学变化不显著，但CILO/FIR导致ML NASH CRN纤维化评分显著下降（P=0.040）和活检区域纤维化模式从F3-F4转变为≤F2。与安慰剂相比，CILO/FIR患者的NAS评分降低≥2的比例更高；脂肪变性、小叶炎症和气球样变减少；ALT、AST、胆红素、胆汁酸、CK18、胰岛素、eGFR、ELF评分和瞬时弹性成像的肝硬度均有显著改善（P均≤0.05）。20-29%的CILO患者发生瘙痒症，而安慰剂治疗的患者发生瘙痒症的比例为15%。

结论：48周的CILO/FIR治疗在桥接纤维化和肝硬化患者中耐受性良好，使NASH活动改善，并可能具有抗纤维化作用。这种组合为NASH导致的晚期纤维化患者通过长期治疗使得纤维化消退提供可能的治疗方案。

【翻译：杨红丽  审核：芮法娟 李婕】

参考文献：Loomba R, Noureddin M, Kowdley KV, et al. Combination Therapies Including Cilofexor and Firsocostat for Bridging Fibrosis and Cirrhosis Attributable to NASH. Hepatology (Baltimore, Md). 2021;73(2):625-643.

0 5 半乳糖凝集素-3抑制剂Belapectin在合并肝硬化和门脉高压的NAFLD患者中的治疗作用  

半乳糖凝集素-3水平的升高与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关，并促进毒素诱导的小鼠肝纤维化的发生。GR-MD-02（Belapectin）是一种半乳糖凝集素-3的抑制剂，可减轻大鼠肝纤维化和门脉高压程度，在1期研究中是安全且耐受性良好。该研究为2b期随机试验，研究GR-MD-02在NASH、肝硬化和门静脉高压症患者中的安全性和有效性。研究纳入36个中心的NASH、肝硬化和门静脉高压（HVPG≥6mmHg）的患者，以双盲的方式随机分配为三个组，分别注射Belapectin 2 mg/kg（n=54）、Belapectin 8mg/kg（n=54）、安慰剂（n=54），每两周注射一次，共持续52周。主要研究终点是与基线相比52周结束时HVPG（-28）的变化。次要研究终点包括肝脏组织学的改变和肝脏相关疾病的进展。研究表明2mg/kg Belapectin组和安慰剂组（-0.28 mmHG vs 0.10 mmHG，P=1.0）之间或8mg/kg Belapectin组和安慰剂组（-0.25 mmHG vs 0.10mmHG，P=1.0）之间的∆HVPG均无显著差异。Belapectin对纤维化或NAS评分无显著影响，肝脏相关疾病的进展在各组间无显著差异。在无食管静脉曲张的亚组患者分析（n=81），与基线相比，2 mg/kg Belapectin处理组与52周时HVPG的降低相关（P=0.02），并减少新静脉曲张（P=0.03）的发展。Belapetin（2mg/kg）耐受性和安全性良好。

结论：在该项纳入162例NASH、肝硬化和门脉高压症患者的2b期研究中，与安慰剂相比，1年内每两周输注Belapectin安全性良好，但并未改善HVPG或纤维化程度。然而，在无食管静脉曲张的患者的亚组分析中，2mg/kg的Belapectin可降低HVPG和静脉曲张的进展。

【翻译：胡新玉  审核：杨红丽 李婕】

参考文献：Chalasani N, Abdelmalek MF, Garcia-Tsao G, et al. Effects of Belapectin, an Inhibitor of Galectin-3, in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis With Cirrhosis and Portal Hypertension. Gastroenterology. 2020;158(5):1334-1345 e1335.

多学科协作，一体化诊疗，实现代谢性疾病全程管理

代谢性疾病现已成为一类危害公共健康、影响生活质量的疾病，随着对疾病发病机制及进展规律的深入了解，代谢性疾病的综合管理及全程管理理念逐渐深入人心。为了给代谢性疾病患者带来更好的诊疗体验，杭州师范大学附属医院成立了代谢性疾病管理中心（MDC），为内分泌代谢疾病、糖尿病及其并发症、脂肪肝、骨质疏松症等患者提供联合诊治门诊，实现了患者“一次挂号、多学科联合会诊”的一体化诊疗体验，简化了就医流程且有效减少了医疗负担。《中国医学论坛报》特邀杭州师范大学附属医院施军平教授分享对代谢性疾病创新的诊疗模式及先进的管理经验，以期为广大临床同道提供建议和指导。

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文献整理 | 杭州师范大学肝病与代谢病研究所

排版 | 《丛玲带你看名医》团队

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