除了肾结石：为什么更应关注高钙尿症？

World J Clin Pediatr

. 2021 Nov 9;10(6):137-150.

 doi: 10.5409/wjcp.v10.i6.137.

Beyond kidney stones: Why pediatricians should worry about hypercalciuria

除了肾结石：为什么儿科医生应该担心高钙尿症

尿石症 (UL) 的发病率正在增加，在过去的几十年中，它在儿童和青少年中变得更加普遍。高钙尿症是儿童 UL 的主要代谢危险因素，其发病率高，伴有或不伴有血尿和骨量受损等结石症。小儿特发性高钙尿症 (IH) 已经描述了骨矿物质密度的降低，而骨丢失或未能获得足够的骨量增加的确切机制仍然未知。目前的理解是，终生高钙尿症可被视为终生骨结构变化和低骨量的风险。然而，不完全了解终生高钙尿症是否会影响肿块的质量。青春期后期达到骨量峰值，在生命的第二个十年结束时达到顶峰。为了达到最佳骨量的峰值，这种积累应该不受干扰地发生。儿童和青春期获得的骨量是成人骨骼健康的主要决定因素，其积累应不受干扰。这就提出了一个关键问题，即成人骨质疏松症和骨折风险是否在儿童时期就开始了。儿科医生应该意识到这个儿科问题并调查他们的病人。他们应该具备诊断和初步管理 IH 患者的知识和能力，无论是否有 UL。它的积累应该不受干扰地发生。这就提出了一个关键问题，即成人骨质疏松症和骨折风险是否在儿童时期就开始了。儿科医生应该意识到这个儿科问题并调查他们的病人。他们应该具备诊断和初步管理 IH 患者的知识和能力，无论是否有 UL。它的积累应该不受干扰地发生。这就提出了一个关键问题，即成人骨质疏松症和骨折风险是否在儿童时期就开始了。儿科医生应该意识到这个儿科问题并调查他们的病人。他们应该具备诊断和初步管理 IH 患者的知识和能力，无论是否有 UL。

关键词：儿童、青少年、高钙尿症、骨矿物质密度、肾结石

核心提示：小儿尿石症的发病率正在增加，高钙尿症是其主要的代谢危险因素。已经在高钙尿症儿童中描述了骨量的减少，但骨丢失或未能达到足够骨量的确切机制仍然未知。骨量峰值在青春期后期达到，在生命的第二个十年结束时达到峰值。这种积累应该不受干扰地发生。儿童和青春期获得的骨量是成人骨骼健康的主要决定因素。儿科医生应具备诊断和管理特发性高钙尿症儿科患者的知识和能力。

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前言

尿石症：一个公共卫生问题

肾结石、输尿管结石和膀胱结石存在于儿科诊所，是多因素过程的最终产物。没有任何年龄或种族群体可以免受这种普遍困扰人类的临床问题的影响[  1  ]。然而，它代表了一个重大的公共卫生问题，因为它的复发是一个显着的特征，并且发病率很高。没有一种结石去除技术可以减少这种复发或改变其发病率，在儿科患者中，这与手术干预直接相关，与可能的泌尿道阻塞导致的形态功能改变以及其临床表现有关。此外，它们有很高的并发症可能性，因为症状通常是非特异性的[ 2  ]。

发病率和患病率

在已经患有结石的患者中，形成新结石的风险随着年龄的增长而增加。因此，估计一年内形成新结石的风险为 15%，五年内为 35-40%，十年内为 80%[  3  ]。其流行率因种族、地理位置、该人群的用水量和年龄组等不同因素而异。尽管在白人和男性中更为常见，但新的研究表明，UL 在女性和黑人患者中变得越来越普遍[  4  ]。

文献中关于儿童尿路结石患病率和发病率的数据仍然很少。由于致病因素的多样性和临床发病的非特异性，这种疾病的真实发病率仍然未知。美国不同地区的发病率从 1:1714 到 1:9500 之间存在差异。然而，据信北美白人儿童的患病率为 5%[  5  ]。

尿路结石可发生在肾集合系统的任何部位。在工业化国家，97%的泌尿系结石存在于实质、骨盆、乳头和花萼中，而只有3%存在于膀胱和尿道中。膀胱结石在发展中国家更为常见。肾脏和泌尿道结石的形成取决于晶体和基质，其成分在大多数情况下是具有结晶或无定形结构的不同有机和无机物质。只有三分之一的泌尿系结石的成分中只有一种矿物质，其中草酸钙是最常见的，并且至少存在于 65% 的结石中[  2  ,  6  ]。

风险因素

泌尿系结石的形成涉及多种因素，例如：传染性、解剖学、流行病学、气候、社会经济、饮食、遗传和代谢。这些因素与尿液中的物理化学和生理变化相结合，改变了促进和抑制晶体聚集和生长的元素，最终形成结石[  6  ]。然而，UL的发病机制仍不清楚，多方面仍无解释。

当尿液中的特定溶质过饱和时，结晶就开始了。如果溶液不饱和，则不会形成晶体。过饱和取决于离子强度、尿液 pH 值异常、尿量减少、结晶抑制剂（柠檬酸盐、镁、焦磷酸盐、肾钙素、糖胺聚糖）的缺乏以及钙、尿酸、磷以及草酸盐和胱氨酸的过度排泄。然而，尚不清楚肾小管中形成的晶体是如何变成结石的，因为它们会不断被尿流冲走。据信，这些聚集的晶体达到一定的尺寸，允许锚定过程，通常在收集管的末端，并且随着时间的推移，它们的尺寸会慢慢增加。这种锚定过程很可能是由晶体本身诱导的，并且发生在肾小管上皮细胞的受损部位。目前，关于 UL 的发病机制和分子生物学的新研究为这些新发现做出了贡献。尿液中其他具有结晶抑制能力的分子的鉴定，以及晶体在肾小管上皮细胞中的粘附和草酸钙晶体在肾小管细胞中的内吞作用的新原理，是主要的例子。 7、8  ] 。_

一些因素被认为是 UL 的主要风险，例如盐和动物蛋白摄入过多、水摄入量低、使用致石药物、遗传遗传和饮食钙限制[  6  ]。与成年患者发生的情况不同，超重和肥胖仍然没有为患有 UL 的儿科患者提供一致的科学证据[  6 ]。健康人的高钠摄入量会导致尿钙排泄增加。实验研究表明，近端小管中钠排泄分数的增加会导致同一小管中钙排泄分数的增加，从而导致高钙尿症，这决定了钠尿和钙尿之间的正相关。饮食中的高盐量也决定了柠檬酸盐排泄的减少，其机制尚不清楚 [  9  ,  10  ]。

Penido等人[  11  ] 证明，在巴西儿科队列中，健康儿童和青少年摄入的钠和蛋白质含量高于 RDA 推荐的所有年龄组的钙含量。作者还发现尿钠和钙排泄呈正相关（r = 0.74；P < 0.01）[  11  ]。高动物蛋白摄入会增加固定酸的产生，导致短暂的代谢性酸中毒。因此，尿钙排泄增加，伴随尿 pH 值降低，尿酸、草酸盐排泄过多和柠檬酸盐排泄不足，易患 UL [  6  ,  11  ]。

少尿也是结石形成的重要风险因素。保持足够的尿量对于确保尿液中排泄的物质的溶解度至关重要。尿量减少是饮水量减少的结果，这增加了溶质的饱和度并容易形成尿路结石。研究表明，一旦尿量降至每小时 1.0 mL/kg 以下，草酸钙过饱和度就会显着增加 [  6  ,  12  ]。

促进结晶尿的药物如磺胺嘧啶、氨苯蝶啶、茚地那韦和头孢曲松有利于结石的形成。抗生素使用不当也与泌尿系结石的形成有关[  13 ]。草酸盐被产酸草酸杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌和其他降低其肠道吸收并防止结石形成的物质降解。抗生素会改变肠道微生物群，从而改变草酸盐代谢。在结石形成前的 3-12 个月内接触五种主要抗生素中的任何一种都会增加结石风险（磺胺类药物、头孢菌素类、氟喹诺酮类药物、呋喃妥因和青霉素）。这种关联的程度在年轻时和 UL 诊断前 3-6 个月暴露较高[  13  ]。

继承方式

与没有 UL 家族史的人相比，具有 UL 阳性家族史的人在 8 年后发生尿路结石的相对风险高出 2.57 倍。胱氨酸尿症和原发性高草酸尿症是已经描述过其突变的单基因疾病。然而，正是在 IH 中，这种遗传参与得到了广泛的研究，40% 的这种疾病患者有 UL 家族史。实验模型表明 IH 可能存在显性遗传。维生素 D 受体基因的多态性也与尿钙排泄有关。它似乎代表了影响骨矿物质密度的遗传因素之一，尽管它仅部分促成了对骨量的遗传影响，并且并非在所有评估人群中都观察到这一点[  14  ,  15 ]。

代谢紊乱

饮食中重要的钙限制决定了尿中草酸排泄的增加，从而增加了草酸钙晶体聚集的风险。此外，它们可以促进骨矿物质密度（BMD）降低的发生[  22  ]。代谢改变是造成成人和儿童期结石形成的 80% 至 90% 的原因。儿科患者最常见的改变是高钙尿、低柠檬酸尿和低尿量 [  2  ,  6  ,  16  ]。如前所述，IH 是 UL 的主要代谢风险因素，在过去的几十年中它在儿童中变得越来越普遍。无论有无 UL，它的发病率都很高，并且已经在儿科患者中描述了 BMD 降低[ 16  ]。

高钙尿症

1953 年，Albright等人[  17  ] 首次使用术语“特发性高钙尿症”。1962 年，Valverde 发表了他的第一个西班牙儿科病例[  18  ]。同年，两个儿科小组报告了 6 例儿童患有高钙尿症、骨质减少或佝偻病、纳米主义和肾功能损害。作者提出这些案例将是 IH；然而，这些患者可能是其他肾小管疾病的携带者[  19  ]。发表后，其他人开始讨论“原发性/特发性高钙尿症”标准的定义（见下文）。

IH 是一种影响所有年龄、性别和种族群体的代谢紊乱[  2  ,  20  ,  21  ]。它的患病率很高，是儿童 [  2  ,  20  ] 和成人 [  22  ] 发生 UL 的主要危险因素。“真正的”IH 是一种临床病症，其特征是在没有高钙血症或其他可导致高钙尿症的临床病症以及已排除饮食失调的情况下尿钙排泄增加[  23-25  ]  。 其在儿科组的发病率介于 2.2%-6.2% [  25  ] 之间，患病率介于 0.6% 和 12.5% 之间。在西班牙，患病率在 3.8% 和 7.8% 之间[  23  ]。

高钙尿症定义为任何性别或年龄的尿钙排泄量高于或等于 4 mg/kg/d [  11  ,  26  ]。另一个临床定义是随机或局部尿钙/肌酐比值。它可能对没有尿道括约肌控制的儿童特别有用（表 1 )[  11  ,  26  ]。重要的是要强调幼儿和婴儿的尿钙排泄量较高，尿肌酐水平较低。然后，钙/肌酐比率因年龄而异（表 1 )[  11  ,  26  ]。成石物质的正常值见表 1 .

表格1 儿童和青少年随机尿液和 24 小时尿液因子的正常值

1 TP/GFR = Pp – (Pu × Crp)/Cru。

GFR：肾小球滤过率；TP：管状磷酸盐重吸收；Pp：血浆磷酸盐；Pu：尿磷酸盐；Crp：血浆肌酐；Cru：尿肌酐。改编自：Penido MGMG，Tavares MS。小儿原发性尿石症：症状、医疗管理和预防策略。世界肾病杂志2015；4：444-454。版权所有 © The Author(s) 2015。由百视登出版集团有限公司出版[  2  ]。

IH 可能与两种情况有关：UL 和骨吸收。研究表明，与既不是结石形成者也不是高钙尿症的匹配对照相比，高钙尿钙结石形成者降低了 BMD [  27  ,  28  ]。在患有 UL 的成人患者中，患有高钙尿症的患者的 BMD 测量值将比其正常尿钙匹配的对照组低 5% 至 15% [  27  ]。几项研究还表明，有或没有血尿或 UL 的高钙尿症儿科患者的 BMD 降低 [  16  ,  29  -  34 ]。本综述讨论了儿科患者 UL、IH 和 BMD 降低之间的关联，以及这种关联对儿科医生临床实践的重要性。

高钙尿症的发病机制

IH 的发病机制复杂，尚未完全了解。我们会说尿液中钙的排泄是三个器官相互作用的最终结果：肾脏、骨骼和胃肠道。这些器官由激素协调，如甲状旁腺激素 (PTH)、降钙素、1,25-二羟基维生素 D 3 (1,25-(OH) 2 D3)、成纤维细胞生长因子 (FGF23)，可能还有其他未知的共同作用作为一个独特的系统。似乎 IH 是一种全身性异常，伴有肾脏、骨骼和肠道中钙细胞转运的改变（图 1 ) _  _

图1  深入了解高钙尿症的发病机制（来源： 圣卡萨德贝洛奥里藏特肾脏病中心 - 儿科肾脏病科 - Penido MGMG）。

1965 年，Edwards & Hodgkinson 开始了对 IH 发病机制的首次研究，并得出结论认为其起源应完全是肾脏[  37  ]。肾脏慢性钙丢失会导致血清钙减少，从而导致血清 PTH 增加。考虑到这一点，Pak等人[  38 ] 在 1974 年观察到高钙尿患者的 PTH 水平正常，并排除了 IH 完全由肾脏引起的可能性。同一作者提出了一种测试（急性口服钙超负荷测试），以根据潜在的病理生理机制区分两种类型的 IH：吸收性或肾性。他们将 IH 分为三种不同的发病途径：（1）吸收性高钙尿症 I 型（原发性肠道对钙的过度吸收）；（2）吸收性高钙尿症Ⅲ型（原发性肾漏磷酸盐）；(3) 肾性高钙尿症（原发性肾漏钙）[  39 ]。这些作者还确定了所谓的吸收性高钙尿症，即高钙尿症是由骨骼中过多的钙输出引起的。然而，该分类的临床价值有限，通常不可能将患者分类为特定类型，正如 Aladjem等人[  40  ] (1996) 在儿童中所描述的那样。因此，该测试和该分类不再使用。

Alhava等人[  41  ] 证明，与对照组相比，他们的 UL 患者的 BMD 值显着降低。在 1980 年代，评估 1,25OH 维生素。D，事实证明，其中一些尿路结石患者的这种维生素含量很高[  42  ]。再次强调了肠道 IH 的假设。Buck等人[  43  ] 用消炎痛治疗了 43 名 HI 和前列腺素 E2 (PGE2) 过度生成的患者。作者证实了钙尿的正常化，并提出 PGE2 可能与 IH 的起源有关[  43  ]。Henriquez-La Roche等人[  44 ] 还显示 IH 患者的 PGE2 增加。

尿磷丢失与 IH 有关，当高磷尿很重要时，它有利于低磷血症。血清磷酸盐水平的降低有利于骨化三醇的合成，增加肠道对钙的吸收，从而导致高钙尿症。Prié 及其同事的一项研究表明，20% 的 PTH 正常的高钙尿结石患者的 TmP/GFR（肾小管磷酸盐重吸收/肾小球滤过率）值和磷酸尿降低 [  45  ]。

Pacifici等人[  46  ] 证明 IH 患者的血液单核细胞产生的细胞因子数量增加：白细胞介素 1 (IL-1)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子 (TNF-α)。这些细胞因子活性的增加能够降低 IH 患者的 BMD，其他研究证实了这些发现[  47  ,  48  ]。

Weisinger[  49  ] 提出了一种新的关于 HI 病理生理学的理论，该理论结合了已经发表的研究结果：IL-1 和其他细胞因子会刺激骨吸收[  46-48  ] 和 PGE2 [  44 ] 的产生， 从而 诱导骨化三醇的合成[  50  ]。众所周知，过量的骨化三醇会刺激骨吸收[  50  ]。因此，高钙尿症是由于骨化三醇的作用导致骨吸收增加和肠道钙吸收增加所致。

由于 PGE2 合成增加[ 51  ] 和基底外侧膜中上皮钠通道 (ENaC) 和/或 Na + -K + -ATP 酶的表达减少，炎症介质如 IL-1 和 TNF 减少上皮钠转运[  52  ] . 在一些成年患者中描述了轻微的远端盐水丢失，这种钠丢失会增加尿钙[  53  ]。这些患者可能有 IH 的三重来源：骨骼、肠道和肾脏。

鉴定出患有自发性高钙尿症（遗传性高钙尿症结石形成 - GHS）的大鼠，并且在它们的每一代中都观察到钙尿症的增加[  54  ]。Bushinsky 和 Favus 观察到，尽管骨化三醇水平正常 [  54  ]，但由于这种离子的肠道吸收增加，这些大鼠的钙尿过多。当大鼠接受钙限制饮食时，钙尿减少，表明在这些动物中观察到的高钙尿的机制是肠道钙吸收增加[  55  ]。这些大鼠肠道中的维生素 D 受体 (VDR) 数量较多，这有利于骨化三醇-VDR 复合物的功能能力[  55  ]。姚等人[  56  ] 发现，这些动物对 VDR 的反应增加，骨化三醇水平最低，从而导致高钙尿症。然而，这种钙的损失大于饮食摄入量，这表明了另一种致病机制。随后，Krieger等人[  57  ] 证明，这种对骨化三醇敏感性的增加在这些动物的骨骼中表达，诱导骨吸收，从而导致骨骼的可能作用。后来，鹤冈等人[  58 ] 证明高钙尿大鼠有肾小管钙重吸收缺陷。这是由于敏感钙受体 (CaR) 的激活会抑制 Henle 环上升部分的钙敏感钾通道 (ROMK) 的活性[  59  ]。管腔中的电梯度降低，从而导致细胞旁通路对钙的吸收减少。因此，更多的钙被输送到远端小管。在人类中，Worcester等人[  60  ] 表明，与对照组相比，高钙尿结石患者吃固定和相同的高钙饮食和常规饮食，可以减少远端和近端小管的重吸收。Favus等人[  61 ] 证明患有 IH 的人的外周单核细胞的 VDR 数量增加，如先前在高钙尿大鼠中所述[  55  ]。根据 Worcester 和 Coe [  22  ] 的建议，即 klotho-FGF23 轴的变化可能介导肾脏处理钙和磷酸盐的改变并在 IH 中发挥作用，Penido等人[  62  ] 决定探索 FGF23 的潜在作用在儿科 IH 中。他们得出结论，高钙尿症儿童和对照组儿童的血浆 FGF23 水平没有差异[  62 ]。接受药物治疗的患者尿钙排泄率和血浆 FGF23 水平显着降低；TP/GFR 和血清磷酸盐升高，而血清 PTH 值没有变化。由此看来，高钙尿症的逆转可能直接或间接影响磷酸盐代谢[  62  ]。最后，在患有 IH 的人类中也发现了高钙尿大鼠的情况：肠道钙吸收增加、肾小管钙重吸收缺陷、骨吸收增加以及血清钙和骨化三醇水平正常[  61  ]。

过量的钠摄入伴随着尿钙排泄增加和膳食蛋白质摄入增加[  63  ,  64  ]。Breslau等人[  65  ] 提出，由过量膳食钠引起的高钙尿症伴随着骨化三醇合成的增加。过量蛋白质摄入会产生抑制肾小管钙重吸收的酸超负荷。净酸产量的增加受到骨骼和其他身体缓冲剂的缓冲[  63  ,  65  ]。它可以解释 IH 中 BMD 的降低。Bataille等人[  66  ] 在他们的患者中观察到钙尿和尿羟脯氨酸之间的直接相关性，这是骨吸收的标志物。

遗传背景也与 IH 的发病机制有关。据描述，由于高钙尿症导致的 UL 患者可能是基因多态性的携带者，这些基因多态性编码某些参与钙和磷酸盐肾小管重吸收的蛋白质（VDR、SLC34A1、SLC34A4、CLDN14、CaSR、TRPV6）或预防它钙盐沉淀（CaSR、MGP、OPN、PLAU、UMOD）[  67  -  69  ]。Garcia Nieto等人[  23  ] 发表了一份总结，其中包含迄今为止描述的 IH 所涉及的所有病理生理机制（图 1 ）。据作者称，IH 中描述的产生细胞因子的单核细胞高反应性是否与这些细胞中 VDR 的增加有关仍有待确定（图 2 ）。

图 2  IH 中描述的产生细胞因子的单核细胞高反应性与这些细胞中 VDR 的增加有关。

改编自：García-Nieto VM、Luis-Yanes MI、Tejera-Carreño P、Pérez-Suarez G、Moraleda-Mesa T。回顾特发性高钙尿症：代谢异常还是疾病？Nefrologia 2019; 39：592-602。版权所有 © The Author(s) 2019。由 Elsevier España, SLU[  23  ] 出版。

另一点要讨论的是补充维生素 D 的作用。这种补充与高钙尿症有关。Milart等人[  69  ] 前瞻性地分析了补充维生素 D 对 36 名 IH 和 UL 患儿的影响。每三个月收集一次血液和尿液样本，最多 24 个月以 400 或 800 IU/d 的剂量摄入维生素 D。在补充维生素 D 的 0、12 和 24 个月时进行骨密度测定。作者得出结论，补充维生素 D 会导致 25(OH) 维生素增加。血清中的 D[  69  ]。然而，没有观察到血清钙、尿钙和骨密度的变化。患肾结石的风险没有显着增加[  69  ]。

儿科高钙尿症的临床表现

儿科医生是帮助儿童和青少年进行 UL 和 IH 的专业人士。这些专业人员必须了解这些临床实体以及它们在儿科患者中的表现。儿童 IH 可表现为肉眼或镜下血尿、排尿症状（尿急、尿频、排尿困难、失禁、遗尿和耻骨上疼痛）、反复腹痛和无结石的腰痛、腰绞痛、尿路感染或遗尿，以及其他排尿障碍[  21  ,  70  ,  71  ]。宏观或微观血尿和/或腹痛是高钙尿症儿科患者最常见的临床表现[  21  ,  25 ]。与成人不同，腰绞痛在儿童中并不常见，Penido等人[  21  ] 发现只有 14% 的腰绞痛作为首次表现。这些不同的体征和症状在临床表现时可能会令人困惑。儿科医生应该意识到临床上出现尿急和尿失禁、耻骨上疼痛、夜间遗尿、尿道疼痛和复发性慢性腹痛的儿童和青少年的这种诊断。从这个意义上说，必须识别和监测 IH，因为它可能会产生除血尿、腹痛和肾结石以外的后果。

高钙尿症的骨骼变化

自 1970 年代以来，IH 成年患者的 BMD 降低已被描述 [  41  ,  47  ,  48  ,  66  ]，从那时起，人们认识到患有 UL 的高钙尿症患者可能表现出 BMD 降低。IH 的骨丢失可能涉及不同的因素，例如由于肾小管重吸收减少导致的负钙平衡、前列腺素 E2 的产生增加 [  44  ]、细胞因子重吸收活性增加 [  46  ] 和/或骨化三醇 [  72  ]。骨化三醇的吸收作用增加与 VDR 数量的增加有关[  57  ]。

对 IH 患者进行的骨活检显示破骨细胞活性增加 [  73  ]，在某些系列中，观察到成骨细胞活性降低 [  74  ]。Gomes等人[  74  ] 在 IH 患者中证明了核因子 kappaB 配体 (RANKL) 的受体激活剂的高表达，表明该肽介导的骨吸收增加。作者发现 IL-1 和碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 的表达与对照组相似，并认为已经在高钙尿症患者中描述的细胞因子的高表达与骨量减少没有因果关系。因此，Gomes等人[  74 ] 认为主要事件是 VDRs 的增加，这有利于骨化三醇-VDR 复合物功能能力的增加，增加肠道钙的吸收，并刺激 RANKL 的骨表达。

2020 年，Taguchi等[  75  ] 进行了一项单中心回顾性队列研究，分析接受 BMD 检查和 24 小时尿液收集的 UL 患者。共纳入 370 名患者，BMD T 评分与尿磷酸盐和柠檬酸盐排泄呈正相关。较低的 BMD T 评分与随访期间结石症状的优势比增加有关。作者建议，检查 BMD 可能是有效随访 UL 的有用工具，并可能预防未来泌尿系结石的风险因素[  75  ]。

小儿高钙尿症的骨变化

众所周知，终生高钙尿症可能是导致骨量减少或无法获得足够骨量的重要原因。在儿科患者中，IH 的研究始于 Stapleton等人[  20  ,  76  ,  77  ]。作者使用急性口服钙超载，发现两组（肾性和吸收性高钙尿症）相似的线性骨骼生长[  77  ]。同一作者研究了 IH 患者的 BMD，并将其与对照组进行了比较。他们发现患者和对照组之间或肾性和吸收性高钙尿症患者之间的 BMD 没有显着差异。此外，BMD、PTH 和骨钙素之间没有相关性[  77 ]。后来，研究显示 IH 儿科患者的骨骼变化。Perrone等人[  78  ] 在一项前瞻性研究中显示了腰椎 BMD 的改善（与未治疗的患者相比），该研究采用限制饮食钙和/或米糠治疗的吸收型儿科 IH 患者。在 IH 儿童中评估了腰椎 (L2-L4) 的 BMD 和骨形成和骨吸收的骨标志物[  78  ]。患者的骨钙素和骨化三醇血液水平以及镁和前列腺素 E2 尿水平升高。另一方面，与对照组相比，他们减少了尿铵排泄、肾小管对磷酸盐的重吸收和 BMD [  78 ]。30% 的患者出现 BMD 降低，并且与年龄呈负相关。作者假设细胞因子活性的增加可以解释这些患者的 BMD 降低[  79  ]。Freundlich等人[  31  ] 研究了 IH 患儿及其绝经前母亲的 BMD（腰椎和股骨）和骨吸收标志物（吡啶啉、脱氧吡啶啉和端肽）。作者发现 38% 的儿童和 33% 的母亲 BMD 降低。57% 的母亲骨吸收指标增加，BMD 降低[  31  ]。Garcia Nieto等人[  29  ] 描述了 BMD Z30.1% 的 IH 儿科患者评分为 < -1。分析骨标志物以确认 HI 儿科患者的再吸收机制。在 BMD 正常的儿童中，观察到与骨钙素（骨形成标志物）和抗酒石酸酸性磷酸酶（一种骨吸收标志物）水平直接相关；然而，这种关系在 BMD 降低的人群中消失了[  29  ]。随后，作者验证了42.5% 的一组女孩和 47.5% 的母亲（腰椎和/或股骨颈）的腰椎BMD Z评分值 < -1 。母亲和女儿患有高钙尿症[  32 ]。评估了更敏感的再吸收标志物，例如脱氧吡啶啉 (DPir) 和尿液中的 C 末端端肽胶原部分 (CTx)。伴有或不伴有 BMD 降低的高尿钙儿童的 DPir/肌酐和 CTx/肌酐比值显着高于对照组。相比之下，骨钙素水平仅在 BMD 正常的患者中显着升高[  32  ]。这些数据将证实 IH 儿童的破骨细胞活性增加，而 BMD 正常的儿童将有足够的代偿性成骨细胞反应[  23  ]。

Penido等人[  16  ] 在诊断时评估了一组 88 名患有 IH 的儿童和 29 名对照。31 名 (35%) 患者的腰椎BMD Z评分显着降低。还评估了骨转换的生化标志物。高钙尿患者的尿 N-端肽排泄增加，血清骨钙素也增加。作者认为，IH 儿童的低骨量可能是由于骨转换增加[  16  ]。

Skalova等人[  33  ] 评估了 15 名儿童高钙尿症患者，其中 40% 的 BMD Z 评分在 -1 和 -2 标准差 (SD) 之间，20% 的 BMD Z 评分低于 -2 SD。24 小时尿钙和 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG - 肾小管损伤标志物）的值显着高于健康欧洲儿童人群的参考值，腰椎 BMD 显着低于参考值。作者还证明了 BMD 与 24 小时钙尿之间存在负相关[  33  ]。

后来，Penido等人[  80 ] 评估了 88 名 IH 儿科患者，其中一半患有相关的低柠檬酸尿 (HC)。在没有代谢性酸中毒的情况下，患有 HC 的人的 BMD 降低幅度更大。尽管所有患者的静脉血气正常，但观察到 HC 组的血液 pH 值和碳酸氢盐显着降低。作者认为，与 HC 相关的高钙尿患者的血液 pH 值和碳酸氢盐较低可能表明这些 HC 患者存在更严重的细胞内酸化缺陷。这种酸性环境会刺激骨缓冲、高钙尿症和降低 BMD。尽管 HC 患者和非 HC 患者的年龄没有差异，但 HC 患者的身高、体重、骨龄和体重指数 (BMI) 显着降低，这表明 HC 对生长有影响[  80  ]。

2009 年，Garcia Nieto等人[  23  ] 两次评估了 104 名 IH 儿童的 BMD。第一次骨密度测定在 10.7 ± 2.6 岁时进行，第二次在 14.4 ± 2.7 岁时进行[  34  ]。两种骨密度测定时的钙尿或柠檬酸尿值或年龄没有差异。作者得出结论，IH 儿童有自发改善 BMD 的趋势，这与体重增加有关[  34  ]。

Penido等人[  30  ] 研究了 80 名 IH 儿科患者腰椎的 BMD。在治疗前后评估 BMD Z 分数。对患者的中位随访时间为 6.0 年，并接受柠檬酸钾或柠檬酸钾和噻嗪类药物治疗。BMD Z 分数从 -0.763 ± 0.954 显着变化为 -0.537 ± 0.898 ( P < 0.0001)。作者提出了对这些患者进行治疗的有益效果，骨量显着改善[  30  ]。

Pavlou等人[  81  ] 于 2018 年在一项前瞻性研究中调查了 50 名 IH 儿童并匹配了 50 名对照。他们评估了骨形成和骨吸收的生化标志物以及骨保护素 (OPG) 和核因子-kB 配体 (sRANKL) 系统的可溶性受体激活剂。诊断后，要求患者遵循 3 个月的饮食建议。在诊断和随访 3 个月时，研究患者和对照组的骨相关激素和血清/尿液生化参数。作者得出结论，IH 儿童的生化标志物与正常骨形成相符，但骨吸收增加。在 3 个月的饮食干预后，血清 β-Crosslaps 的减少可能反映了有益的反应[  81 ]。

Kusumi等人[  82  ] 于 2020 年进行了一项前瞻性配对病例对照研究，以评估患有 UL 的青少年的 BMD，并评估 BMD 与尿液中成石矿物质和/或炎症标志物浓度之间可能存在的相关性。观察到腰椎和全身BMD Z值在各组之间没有差异；然而，当患者按性别分开时，男性与对照组的全身 BMD Z 评分存在显着差异。关于尿钙、草酸盐、柠檬酸盐或镁，腰椎和全身 BMD Z 评分没有相关性。较高的尿液 IL-13 与较高的全身 BMD Z 评分显着相关（r = 0.677；P= 0.018)。作者得出的结论是，尽管患者人数很少，但这是一项产生假设的研究。他们展示了青春期结石形成者中男性特异性低 BMD 的新证据[  82  ]。

最近，Perez-Suarez等人[  83 ] （2021 年）通过三项骨密度测定研究在一项历时 20 多年的纵向研究中评估了 34 名高钙尿症儿科患者。患者在成年期接受了第三次密度测量研究（10.5 ± 2.7 [BMD1]、14.5 ± 2.7 [BMD2] 和 [BMD3] 28.3 ± 2.9 岁）。作者观察到钙/肌酐和柠檬酸盐/肌酐比率逐渐下降，并认为这与成骨细胞活性的改善，尤其是破骨细胞活性的降低有关。他们得出的结论是，在 IH 患者中，BMD 会随着时间的推移而改善。这种改善可能尤其与女性、体重增加和骨吸收减少有关。患者成年后尿钙和柠檬酸盐的排泄量趋于减少[  83  ]。

此时，已知 IH 和缩减的 BMD 是封闭实体。然而，骨量减少或正常骨量增加失败的确切机制仍不完全清楚。

高钙尿症对儿科医生的重要性

青春期后期达到峰值骨量及其积累，在生命的第二个十年结束时达到峰值[  84  ]。为了达到最佳骨量的峰值，这种积累应该不受干扰地发生。儿童期和青春期获得的骨量是成人骨骼健康的主要决定因素，其积累应不受干扰[  85  ]。这就提出了一个重要的问题，即成人骨质疏松症是否在 IH 患者的儿童期开始[  84  ]。然而，儿童期骨量获取的干扰不会影响成年后期的骨量，因为有一个稳态系统试图在任何短暂的变化后恢复到正常状态[  85  ]。

因此，研究强调，持续的干扰因素会损害成年期的最终骨量[  85  ]。根据这些研究，“任何持续和持续的干扰都可能是导致成年期骨质减少、骨质疏松和骨折风险增加的低 BMD 的决定因素”[  85  ]。

重要的一点是如何评估和解释儿童的 BMD。根据 ISCD 官方立场，DXA 是首选方法。骨矿物质含量 (BMC) 和面积 BMD 结果应根据绝对身高或身高年龄或提供特定Z分数的儿科参考数据进行调整。不应在儿科患者中使用术语骨质减少和骨质疏松症。当Z分数小于或等于负二时，他们的正确术语是“低骨矿物质含量”或“低骨矿物质密度” [  86  ]。

很少有研究表明 BMD 降低与儿童骨折之间存在关联。数据表明，骨密度异常的儿童有骨折的风险。然而，这些都没有包括生化分析来评估低 BMD 的其他潜在原因[  87  ,  88  ]。在一项病例对照研究中，Olney等人[  88  ] 表明，与对照组相比，骨折病例的 BMD 值较低。作者决定对这些患者进行评估，因为儿科医生和骨科医生通常都不确定是否考虑对反复骨折的儿童进行进一步评估[  88  ]。

结论

考虑到上述所有因素，儿科医生必须具备诊断和管理伴有或不伴有 UL 的 IH 儿科患者的知识和能力。根据 RDA，他们应告知父母和/或照顾者，儿童和青少年必须始终保持健康饮食，定期摄入钙、蛋白质、卡路里和钠；进行日常体育锻炼；充足的液体摄入，尤其是水以及经常晒太阳。如果无法定期暴露在阳光下，25-OH Vit 的血清水平。应评估 D。风险因素的控制和适当的治疗（药物或非药物治疗）对于整个生命过程中的骨骼结构和骨量至关重要，从而降低生命后期骨质减少、骨质疏松症和骨折的风险。

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