生酮饮食患者，为何易患肾结石

Diseases

. 2021 May 25;9(2):39.

 doi: 10.3390/diseases9020039.

Incidence and Characteristics of Kidney Stones in Patients on Ketogenic Diet: A Systematic Review and Meta-Analysis

生酮饮食患者肾结石的发病率和特征：系统评价和荟萃分析

极低碳水化合物饮食或生酮饮食经常用于成人减肥和儿童癫痫的治疗。生酮饮食患者肾结石的发病率和特征尚未得到很好的研究。方法：使用 MEDLINE、EMBASE 和 Cochrane 系统评价数据库从数据库成立到 2020 年 4 月进行系统文献检索。生酮饮食包括在内。我们应用随机效应模型来估计肾结石的发病率。结果：共纳入 36 项研究，涉及 2795 名生酮饮食患者。在平均随访时间为 3.7 +/- 2.9 年的情况下，生酮饮食患者的肾结石综合发病率估计为 5.9%（95% CI，4.6-7.6%，I2 = 47%）。亚组分析显示，儿童肾结石的估计合并发病率为 5.8%（95% CI，4.4-7.5%，I2 = 49%），成人为 7.9%（95% CI，2.8-20.1%，I2 = 29%） ， 分别。在已报道的研究中，48.7%（95% CI，33.2-64.6%）的肾结石是尿结石，36.5%（95% CI，10.6-73.6%）是钙基（CaOx/CaP）结石，27.8%（ 95% CI，12.1-51.9%）分别是混合尿酸和钙基结石。结论：生酮饮食患者的肾结石发病率估计为 5.9%。其发病率在儿童中约为 5.8%，在成人中约为 7.9%。尿酸结石是生酮饮食患者中最常见的肾结石，其次是钙基结石。这些发现可能会影响生酮饮食患者肾结石的预防和临床管理。 关键词：生酮饮食，肾结石，肾结石，流行病学，荟萃分析，系统评价 去：

一、简介

生酮饮食最初于 19 世纪初引入，是指低碳水化合物、高脂肪和中等比例的蛋白质（1.2-1.5 g/kg）的饮食模式 [  1  ,  2  ]。生酮饮食会增加脂肪酸的氧化和酮体的产生——造成酮症和轻度酸中毒 [  3  ,  4  ]。生酮饮食导致糖酵解抑制，抑制谷氨酸突触传递，并有助于减肥 [  5  ,  6  ]，使其不仅受到肥胖或代谢综合征患者的欢迎，甚至对于专业和业余运动员 [  7 ]。酮体（乙酸盐、乙酰乙酸盐和 β-羟基丁酸盐）已被证明可以预防反复发作 [  8  ,  9  ,  10  ]，因此适用于顽固性癫痫发作的儿童。然而，酮体抗癫痫作用的机制尚不清楚。 生酮饮食也可能对认知障碍 [ 11  ] 和恶性肿瘤 [  12  ]具有保护作用。生酮饮食的适应症已扩展到包括葡萄糖 1 转运蛋白缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶缺乏症 [  13  ,  14  ]。 目前有多种生酮饮食配方可供选择，包括经典的生酮饮食、低血糖指数饮食（LGID）、中链甘油三酯饮食（MCT）和改良的阿特金斯饮食。这些饮食的脂质、碳水化合物和蛋白质含量的比例不同 [  10  ,  13  ,  14  ,  15  ]。尽管具有潜在优势，但生酮饮食具有多种不利影响。在前 4 周期间，恶心、呕吐和腹泻在中链甘油三酯饮食中尤为常见 [ 16、17、18 ]  ， 这会导致急性肾损伤、低钠血症、低镁血症、高钙尿症、高尿酸血症和代谢酸中毒 [ 19,  20  ,  21  ]。生酮饮食的长期不良影响，包括骨质减少、骨折风险、维生素 D 水平的改变，已得到充分报道 [  22  ,  23  ,  24  ]。 在使用生酮饮食超过 2 年 [ 17  ,  20  ,  25  ,  26  ]的患者中，肾结石的风险增加已得到很好的描述，并伴有梗阻性尿路病、急性肾损伤和慢性肾病等并发症 [  27  ,  28  ,  29  ]。 生酮饮食患者的肾结石发病率范围为 3% 至 10% [  20  ,  30  ,  31  ]，而普通人群中肾结石的发病率为数千分之一 [  17  ,  24  ]。我们对生酮饮食患者肾结石的发病率和特征进行了荟萃分析，以更好地了解该人群的肾结石负担和病理生理学。

2.材料和方法

2.1.搜索策略

从每个数据库开始到 2019 年 5 月 3 日，对多个数据库进行了全面搜索。这些数据库包括 OVID MEDLINE（1946 年至 2020 年 4 月）、EMBASE（1988 年至 2020 年 4 月）和 Cochrane 系统评价数据库（数据库成立至 2020 年 4 月）。系统文献综述由两名研究者（PA 和 CA）独立进行，使用的搜索策略整合了以下术语（“生酮饮食”或“酮饮食”或“阿特金斯饮食”或“低碳水化合物饮食”或“低碳水化合物”）饮食”）和（肾结石或“肾结石”或“肾结石”）。列出所有使用的搜索词的实际策略可在在线 补充材料中找到 . 对语言、样本量或研究持续时间没有限制。本研究由系统评价和荟萃分析的首选报告项目 (PRISMA) 声明（在线 补充材料 ）[  32  ] 进行。

2.2. 研究选择

符合条件的研究必须是报告生酮饮食患者肾结石发病率和特征的临床试验、观察性研究（队列、病例对照或横断面研究）。检索到的文章由两名研究者（PA 和 CA）单独审查是否符合资格。差异由第三位研究者 (WC) 处理和解决。纳入不受语言、年龄、样本量或研究持续时间的限制。

2.3. 数据提取

提取以下数据：第一作者姓名、发表年份、患者人数、随访时间、生酮饮食描述、平均年龄、性别、肾结石发病率、肾结石类型和诊断肾时间生酮饮食消费后的结石。主要结果包括肾结石的发生率。

2.4. 数据综合与统计分析

我们计算了生酮饮食患者中肾结石的汇总估计发病率。进行了基于年龄组（儿科和成人）的预先指定的亚组分析。由于纳入人群的预期临床异质性，使用了随机效应模型 [  33  ]。所有汇总估计均显示为 95% 置信区间 (CI)。用 I 2统计量和卡方检验描述了由个别研究估计的效应量之间的异质性。0% 到 25%的 I 2值表示不显着的异质性，26% 到 50% 的低异质性，51% 到 75% 的中度异质性和 76% 到 100% 的高异质性发表偏倚使用 Egger 检验 [  35  ] 进行评估。p值小于 0.05 表示存在发表偏倚。Meta 分析由综合 Meta-Analysis 3.3 软件（Biostat Inc，Englewood，NJ，USA）进行。该元分析的数据于 2020 年 9 月 25 日通过开放科学框架公开提供（网址： https  ://osf.io/2gtk3/ （2020 年 9 月 25 日访问））。 3. 结果 共识别和筛选了 221 篇可能相关的文章。对 51 篇文章进行了详细评估，其中 36 项涉及 2795 名生酮饮食患者的研究被纳入我们的荟萃分析（ 图1 和 表格1 ）。不同研究中在生酮饮食中观察到的定义和报告的不良反应见 表 2 .

图1  文献检索、审查和选择过程。 缩写：KGD——生酮饮食；MAD——改良阿特金斯饮食；MCT——中链甘油三酯饮食；NR——未报告；LGID——低血糖指数饮食。

3.1。生酮饮食患者肾结石的发病率

肾结石的估计合并发病率为 5.9% (95% CI, 4.6–7.6%, I 2 = 47%, 图 2 ) 生酮饮食患者的平均随访时间为 3.7 +/- 2.9 年。亚组分析表明，儿童肾结石的估计合并发病率为 5.8%（95% CI，4.4-7.5%，I 2 = 49%）和 7.9%（95% CI，2.8-20.1%，I 2 = 29%）在成人（ 图 3 ）。 图 2  合并估计的肾结石发病率。 图 3  按患者人群汇总估计的肾结石发病率。

3.2. 生酮饮食患者的肾结石类型

在已报道的研究中，48.7%（95% CI，33.2-64.6%）的肾结石是尿结石，36.5%（95% CI，10.6-73.6%）是钙基（CaOx/CaP）结石，27.8%（ 95% CI，12.1-51.9%）分别是混合尿酸和钙基结石。

3.3. 发表偏倚评估

使用 Egger 的回归不对称检验，在这项荟萃分析中没有发现显着的发表偏倚。Egger 回归检验在所有分析中均未显示出显着的发表偏倚（p > 0.05）。

4.讨论

我们的分析报告称，四年后接受生酮饮食治疗的患者肾结石的综合发病率为 5.6%。据报道，一般人群中肾结石的发病率为男性每年 0.3%，女性每年 0.25% [  72 ]。在我们的研究中，儿童和成人的肾结石发病率相同。这一发现与以下假设相矛盾：由于生酮饮食延长治疗时间、肾小管腔小和肾脏储备相对较少，儿童更容易形成肾结石。然而，该分析中包含的研究并未报告肾结石的复发；由于长期接触生酮饮食，儿童可能容易患上复发性肾结石。需要更多的研究来了解生酮饮食导致肾结石复发的风险。 在接受生酮饮食的患者中，尿酸结石是最常见的结石，其次是钙基结石和尿酸-钙混合结石。相比之下，草酸钙结石是普通人群中最常见的结石 [  72  ]。生酮饮食后肾结石的确切机制尚不清楚。然而，它可能与低柠檬酸尿症和酸中毒有关，这在食用高蛋白和低碱饮食的人群中很常见 [  20  ]。酸中毒导致近端小管显着重吸收柠檬酸盐，进一步导致低柠檬酸尿 [  25  ,  73  ,  74  ,  75  ,  76  ,  77  ,  78 ]。在低柠檬酸盐的环境中，更大量的游离钙可用于结石形成 [  73  ,  79  ]。慢性酸中毒还会导致骨骼脱矿质和钙排泄增加 [  17  ,  20  ]。高钙尿症、制动、抗癫痫药物和脂肪吸收不良进一步沉淀尿钙。此外，低碱饮食患者的尿液 pH 值偏低会导致尿酸结晶 [  73  ]。肥胖、胰岛素抵抗和动物蛋白饮食与低尿 pH 值有关 [  80  ]。尿酸结石可作为钙基肾结石形成的病灶 [  73 ]。此外，传统上，液体摄入限制适用于接受生酮饮食的儿童，使他们容易形成结石 [  73  ]。 对于尿钙与肌酐比 > 0.20 mg/mg 的儿童，使用口服柠檬酸钾碱化尿液可预防肾结石形成的潜在益处已得到充分报道 [  20  ,  25  ,  75  ,  78  ]。转运蛋白的遗传多态性，例如肾柠檬酸钠协同转运蛋白，是复发性结石形成者的一个已知风险因素 [  81  ,  82  ]。麦克纳利等人。据报道，在接受经典生酮饮食治疗的儿童中经验性使用口服柠檬酸盐可将肾结石的发病率从 6.75% 降低到 0.9%，而不会增加不良反应 [  67 ]。国际生酮饮食研究小组一致认为，口服柠檬酸盐似乎可以预防肾结石；然而，对其经验性使用（III类）[  9  ]意见不一。由于缺乏新证据，共识声明自 2009 年以来没有变化。因此，我们需要一项精心设计的研究来分析尿液碱化疗法的经验性使用。生酮饮食通常用于成年人的体重减轻，他们需要较短的治疗时间；可能不需要经验性使用口服柠檬酸盐。然而，这仍有待于未来的研究来阐明。 富含嘌呤的食物（红肉、鱼、家禽、啤酒和豆类）会增加尿酸负荷 [  80  ]。动物蛋白的消化会产生短暂的酸性环境，导致尿液 pH 值降低，从而促进尿结石的沉淀 [  80  ]。由于尿结石是接受生酮饮食的患者最常见的结石，因此从动物蛋白转换为植物蛋白会导致尿酸排泄减少，但随后尿酸结石形成的降低尚不清楚。西纳等人。据报道，摄入蔬菜和动物蛋白均衡饮食的患者的尿液 pH 值和尿酸浓度高于典型西方饮食的患者 [  83 ]。还建议对有症状的高钙血症、高尿酸钙尿石症和尿酸盐肾病的患者开具降尿酸盐药物 [  80  ]。然而，在生酮饮食患者中经验性使用黄嘌呤氧化酶抑制剂需要进一步研究。 降低肾结石风险的其他措施包括放宽液体摄入量和避免生酮饮食开始时的禁食[ 84 , 85 ]。修改饮食方案以允许少量多餐可能有助于减少胃肠道副作用并避免容量不足 [  86  ]。在开始生酮饮食之前应考虑筛查潜在的代谢紊乱，以帮助避免严重的酸中毒 [  87  ]。考虑到骨折和骨质减少的长期风险，2018 年国际生酮饮食小组建议定期进行 DEXA 扫描筛查以评估骨矿物质密度 [  9 ]。流行病学研究表明，特发性骨质疏松症和肾结石之间存在时间关系。此外，改变饮食模式，包括生酮饮食，也可能是该关联中的一个重要环境触发因素 [  88  ]。应密切监测生酮饮食患者的骨骼健康，需要更多的临床试验来进一步确定对骨骼健康的负面影响[  89  ]。尽管建议所有生酮饮食的人预防性钙和维生素 D 以促进骨骼健康 [  23  ,  24  ]，但在运动/出汗期间皮肤钙流失的运动员和限制乳制品的肥胖受试者如果摄入不足，则有进一步恶化骨骼健康的风险钙补充剂 [ 7  ,  89  ]。然而，鉴于报告的高钙尿症导致肾结石的风险，补充仍然是一个挑战 [  20  ,  25  ]。 定期进行尿液化学分析以测量钙与肌酐的比率、钙、柠檬酸盐和草酸盐，有助于识别有肾结石形成风险的患者，并应考虑及时转诊至肾病专家。有肾结石家族史的患者应在开始生酮饮食前进行筛查，因为他们有较高的结石形成风险。 在精准医疗时代，需要进一步研究以了解使用基因变异来进一步个性化管理，即使在饮食治疗领域 [  90  ]。我们的研究有以下局限性。首先，分析中包含的观察性研究容易受到设计固有缺陷的影响。此外，异质性的来源可能是由于患者群体的差异和生酮饮食的定义，如 表 2 . 其次，纳入的研究未提及重要的危险因素，如肾结石家族史、体力活动、暴露于阳光、血液或尿液中存在酮体以及环境暴露。第三，复发性肾结石与首发无区别；复发性肾结石在儿童中可能更常见。第四，肾小球滤过率下降并不是大多数纳入研究的主要结果。第五，成人的合并样本量小于儿童。最后，关于生酮饮食的老年人和 CKD 患者肾结石估计发病率的数据有限。

5.结论

总之，生酮饮食患者的肾结石发病率估计为 5.6%，在成人和儿童中具有可比性。在接受生酮饮食治疗的患者中，尿酸结石是最常见的肾结石，其次是钙性结石。这些发现可能会影响接受生酮饮食治疗的患者肾结石的预防和管理。