呼吸丨免疫治疗生物标志物研究的困境与未来

2021年12月29日，陆军军医大学第二附属医院朱波教授在中国呼吸肿瘤临床协作高峰论坛NSCLC免疫专场上作了《免疫治疗生物标志物研究的困境与未来》的主题报告，现就精彩内容分享如下。

陆军军医大学第二附属医院 朱波教授

讲者简介

重庆新桥医院肿瘤科（国家临床重点专科）主任、主任医师、教授；

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会理事、重庆市免疫学会副理事长；

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会主任委员、中国临床肿瘤学会免疫治疗专委会副主任委员、中华医学会肿瘤学分会常务委员。

自2013年起，PD-LⅠ期临床研究的开展大大推动了非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的发展，从一线治疗到二线治疗，再到局部晚期治疗及维持治疗，均得到好的效果。而实际上肺癌精准免疫治疗依然处于探索阶段，仍需在一线治疗中探讨免疫治疗相关的生物标志物，并根据指南来规范新辅助免疫治疗的实践。

  一线治疗方案的制定      

目前一线治疗是根据PD-L1表达阳性的数值来推荐治疗方案。在PD-L1表达阳性≥50%的患者中，推荐单药治疗联合化疗、免疫治疗，如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗；在PD-L1表达阳性1%~49%的患者中，推荐免疫联合化疗。

  NSCLC免疫治疗生物标志物在临床应用中的确定      

目前临床中如何确定生物标志物在临床的应用是单药免疫，或是免疫联合化疗/抗血管，还是双免疫联合化疗，是常见问题。同一药物在不同的临床研究中的相关数据（见图1）表明，在PD-L1表达阳性≥50%的患者中，单药免疫治疗疗效并未比免疫联合化疗效果差，患者5年生存率在30%。

图1 同一药物在不同临床研究中的相关数据

在临床治疗中，如果能够实现Chemo-free，一般不会选择联合化疗。但从临床实践角度分析，PD-L1表达阳性≥50%的患者中，90%的患者未选择单药免疫治疗，原因是：

（1）单药免疫治疗中出现假性进展和超进展性疾病的比例远高于联合化疗；

（2）对PD-L1表达阳性≥50%的患者的近期评估中，单药免疫治疗后的部分缓解（PR）率为45%、完全缓解（CR）率为28%，联合化疗后的PR率为61.4%、完全缓解CR率为22.9%，总体讲联合化疗后的客观缓解率（ORR）更高。

因此，从提高治疗疗效、减轻患者病痛等角度考虑，临床实践中更多患者可选择联合化疗，而并非单药治疗。

  NSCLC免疫治疗生物标志物的预测      

研究发现，NSCLC免疫治疗的机制为，肿瘤细胞抗原抗体吞噬抗原，进入到淋巴结，最终通过血管进入肿瘤组织中，其中任一环节均可能成为免疫治疗相关生物标志物的靶点。

  NSCLC免疫治疗生物标志物的发展方向      

NSCLC免疫治疗生物标志物的发展可能从5方面有所突破，分别是：

多种生物标志物联合应用（见图2）；生物标志物的精细化，如T细胞浸润、肿瘤突变负荷（见图3、图4）；生物标志物固态向液态发展（见图5）；生物标志物静态向动态发展（见图6）；新的生物技术助力标志物发现（见图7）等。

图2 多种生物标志物联合应用 

图3 T细胞浸润 

图4 肿瘤突变负荷 

图5 生物标志物固态向液态发展 

图6 生物标志物静态向动态发展 

图7 新的生物技术助力标志物发现

对于NSCLC免疫治疗如何更加精准，如何更好地进行生物标志物的研究，仍面临很多问题。虽然PD-L1的发现对治疗方面有很多帮助，但是距离肺癌精准免疫治疗还有一定的差距，希望未来可以做得更加精准。期待联合化学治疗的应用中发现新的生物标志物，更好地预测效能，超过现有的单药治疗ORR（50%），避免应用的超进展。

整理、排版丨付雨杰

编辑、校对丨张静宇

审核丨邢辰

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