文献速览｜结核病治疗监测和转归测量：新兴趣和新策略

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Tuberculosis Treatment Monitoring and Outcome Measures: New Interest and New Strategies. 

Heyckendorf J, Georghiou SB, Frahm N, et al. 

Clin Microbiol Rev, 2022: e0022721.

doi: 10.1128/cmr.00227-21.

尽管出现了新的诊断方法、药物和治疗方案，结核病仍然是全球公共卫生威胁。结核病控制工作的一个重大挑战是结核病治疗的监测和结核病治疗成功的确定。目前对结核病治疗监测的建议依赖于痰液和培养物的转化，其敏感性低、周转时间长、存在生物危害风险，并且容易受到污染，从而削弱了它们作为临床治疗监测工具和药物开发的用途。笔者回顾了分子技术和检测方法的进展，这些技术和检测方法可作为当前基于培养的治疗反应和转归的替代指标，有可能改变结核病治疗监测和加速药物开发。

这篇综述的目的是强调几种生物标志物候选物，它们有可能改善治疗监测、加速药物开发，并最终重新定义治疗转归，从而实现结核病的个性化治疗。

宿主特征分析：检测宿主对结核感染的反应，作为疾病严重程度的相关性，或测量治疗反应和治愈的检测方法，是简化结核病治疗监测的一种选择。以下详细介绍了基于宿主生物标记物或治疗监测特征的当前检测方法的状态和潜力。

转录组分析：来自全血的转录组学分析产生了与未来疾病发作、活动性结核病和治愈相关的RNA特征。目前，基于转录组特征的结核病治疗监测分析仍处于开发的早期至中期阶段，尽管该路径包括适用于从社区诊所到地区实验室的各级卫生保健系统的基于血液的分析。

宿主适应性反应：细胞免疫学标志物有望成为适用于成人和儿童的结核病候选非痰诊断方法。然而，这些细胞免疫标志物的验证，仅针对基于替代培养的终点，而不是针对患者治愈与不利转归的临床终点。这些检测方法目前需要培养和流式细胞术设施，仅限于研究实验室或具有类似设备的其他场所。

细胞因子和其他生物标志物：由结核特异性T细胞产生的促炎性细胞因子已被证实是结核免疫的重要贡献者，宿主在缺乏这些细胞的情况下无法控制感染就证明了这一点。到目前为止，还没有基于细胞因子的治疗监测分析在早期开发阶段取得进展，目前使用的技术仅限于中央实验室。

影像学检查：胸部X光（CXRs）是一种快速且廉价的筛查活动性肺结核的方法，许多便携式设备现在可用于社区检测。然而，这个过程取决于解释，因此，这种方法的准确性在很大程度上取决于阅片者的经验。

临床评分、体征和肺功能：研究表明，一系列风险因素与肺结核患者预后不良有关，包括年龄、性别、种族背景和职业等人口统计学变量，以及肺结核临床形式、治疗史、疾病严重程度（如涂片分级和空洞病）、共病（如合并HIV感染和营养不良）等临床变量，临床症状和体征（如体重、咳嗽、肺功能和胸痛）。尽管临床评分系统和算法可以提供一种简单的方法来评估治疗反应，但需要仔细考虑处理缺失数据的机制、测量变量所需的成本、资源和设备/工具，以及主观测量（如临床症状）的观察者间的高可变性。

病原体负担和适应性检测：基于活菌量化的治疗监测工具通过提供结核病治疗效果和转归预测的特定指标，可以提高结核病临床治疗的精确度。在这种情况下，用于量化患者样本中结核分枝杆菌复合群负担和生存能力的快速简单的分子检测，为结核病治疗监测提供了有用的选择。

基于痰的分子载量测定：结核病分子细菌载量测定法（TB-MBLA）是一种免培养测定法，可通过逆转录实时定量PCR（RT-qPCR）在4小时内特异性检测和量化患者样本中的结核分枝杆菌复合群活菌载量。

结核分枝杆菌复合蛋白64释放试验：研究表明，样本中细菌的载量和适合度可以通过向其提供营养物质和测量诱导的蛋白质表达反应、在结核分枝杆菌膜中加入荧光海藻糖或通过使用促复苏因子进行短期培养来量化。

阿拉伯甘露脂：阿拉伯脂质甘露聚糖（LAM）是结核分枝杆菌细胞壁中一种重要的糖脂，可作为病原体生物标记物来评估患者的治疗反应。

全基因组测序、菌株和适合度：由于整体基因组变异水平较低，结核分枝杆菌复合群被认为是克隆起源。然而，很少有人考虑到谱系可能影响疾病的临床表现及药物反应这一事实。

混合的方法：除了之前提到的技术之外，还有多种具有结核病治疗监测潜力的结核病诊断创新。例如，某些呼吸和咳嗽测试的原理是从结核病患者身上排出的空气含有独特的病原体生物标志物或可用于诊断感染的挥发性有机化合物，从而为患者筛查和检测提供了一种快速且可能简单的方法。

结论和未来方向：用于治疗监测的结核生物标志物有可能在临床试验和常规临床环境中作为未来抗结核治疗转归的替代指标。然而，很少有人为此目的进行前瞻性评估，迫切需要开展证明其适用性的研究。

翻译：阮云洲

编辑：李敬文

校对：郭   萌

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