呼吸肿瘤丨小细胞肺癌放疗介入时机

2021年12月30日，中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院傅志超教授在中国呼吸肿瘤临床协作高峰论坛SCLC专场上作了《小细胞肺癌放疗介入时机》的主题报告，现就精彩内容分享如下。

联勤保障部队第9〇〇医院 傅志超教授

讲者简介

中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院放疗科副主任，副主任医师、医学博士、硕士生导师，国家药物临床试验放射治疗专业负责人；

福建省抗菌协会第四届放射肿瘤学会副主委、福建省抗癌协会第三届鼻咽癌分会副主委、福建省医师协会第一届放疗科医师分会常委；

中国医师协会放疗医师分会放射外科学组委员、中国抗癌协会神经肿瘤分会脑转移学组委员。

小细胞肺癌概述

肺癌在全国的发病率居肿瘤之首，小细胞肺癌是恶性程度最高的一种，2015年中国恶性肿瘤发病情况统计显示，小细胞肺癌发病人数是11.8万～15.7万人（见图1）。小细胞肺癌恶性程度高、生长迅速、转移早，随着免疫治疗的应用，患者5年生存率有所改善，但是进展非常缓慢。由于小细胞肺癌确诊时肿瘤可能已经出现广泛扩散，所以相较于其他类型的肺癌，小细胞肺癌有更好的放疗疗效。

图1  2015年中国恶性肿瘤发病人数

小细胞肺癌胸部放疗介入时机

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局限期小细胞肺癌放疗介入时机

目前多数研究认为，放疗应尽早、尽快，据CANCER TREAT REV报道，7个符合条件的随机研究（不包含同步铂类化疗）发现，早放疗（化疗开始后30 d内）及晚放疗2年和5年生存率均未见区别，但是对于仅分析5个包含同步铂类化疗的方案发现，早放疗组的2年和5年总生存期（OS）均优于晚放疗组（HR分别为0.73和0.65），如果放疗时间在30 d内结束，则治疗获益更大。

J Clin Oncol发表的一项研究中评估治疗开始至放疗结束的时间间隔（SER）发现， SER是最重要的预后因子，如果SER＜30 d，5年生存率将超过20%。

但是，目前小细胞肺癌的放疗时机还存在争议，美国国家癌症数据库统计了1998—2011年实行放化疗的局限期小细胞肺癌患者，排除接受了除肺部以外部位的放疗或肿瘤＞10 cm的患者。

该项研究中，共8391例患者符合条件，4240例（50.5%）患者接受早放疗，部分早放疗患者接受了超分割放疗，并且分期相对较早。早放疗开始放疗的时间是化疗开始后0～20 d（化疗第1同期开始放疗）；晚放疗开始放疗的时间是化疗开始后21～126 d。

研究显示，早放疗和晚放疗患者的中位生存期分别是21个月、20个月。3年生存率分别是32.4%、28.9%（P=0.01)。接受超分割放疗的患者早放疗和晚放疗3年生存率分别是38.7%、29.8%（P=0.004）。接受常规分割放疗的患者，两组的3年生存率分别为30.3%、28.7%(P=0.29)。多因素分析显示，超分割放疗降低了死亡风险（HR=0.89，P＜0.001），而早放疗没有显著影响（HR=0.98, P=0.44）。研究结论是，对于早放疗接受超分割的患者，生存获益更明显。

另外，早放疗或短疗程放疗的最新meta分析显示：当按计划完成化疗时，早放疗和短疗程放疗可以显著提高5年生存率，但是急性不良反应（尤其是急性食管炎）的发生显著增加。

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广泛期小细胞肺癌放疗介入时机

（1）广泛期小细胞肺癌前期治疗CR/PR：可考虑行胸部放疗

欧洲的一项Ⅲ期临床随机对照研究中，共纳入498例患者，将化疗达到CR或PR并且没有脑转移的患者分成了两组，分别是胸部放疗组和未胸部放疗组，所有的患者后期都进行脑部预防照射。

研究结果显示，胸部放疗的患者中位生存期明显提高，患者通过化疗达到PR或CR的患者局部进行胸部放疗，仍然会使患者得到生存获益；而且通过胸部放疗，胸部复发的风险明显降低，从46%降低到19.8%。所以，CSCO指南推荐：广泛期小细胞肺癌对一线化疗敏感、疗效判定CR或PR，且一般状态良好者，加用胸部放疗可有所获益，尤其对于胸部有残余病灶和远处转移病灶体积较小者。

（2）免疫治疗时代胸部放疗对广泛期小细胞肺癌的作用

目前，化疗＋免疫治疗作为晚期小细胞肺癌一线治疗方案，那么是否需要进行放疗？2021年，ASTRO报道—项基于国家医院的登记分析。研究背景是IMPower133和CASPLAN的结果（免疫治疗的加入让中位生存时间提高了2～3个月；在过去，经标准化疗后疾病缓解患者中，巩固性放疗可提高患者的2年生存率），为明确胸部放疗在接受化学联合免疫治疗的广泛期小细胞肺癌的生存益处，进行了此项研究。

多因素分析发现，女性性别与OS改善显著相关[HR=0.67(95%CI0.51～0.89)，P=0.01]。研究结论是在广泛期小细胞肺癌患者中，对于已接受化疗联合免疫治疗的患者，胸部放疗有改善中位2年OS趋势，但是需要前瞻性随机试验的数据来确定在免疫治疗时代哪些患者可能受益于胸部放疗。

脑预防照射的意义及时机    

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局限期小细胞肺癌的预防性脑照射

一项来自法国1999年的7个临床随机研究显示，患者3年生存率提高了5.4％（20.7％vs. 15.3％），DFS脑转移发生率明显改善。

一项来自比利时的12个随机分组研究，共纳入1547例患者，研究结果是预防性脑照射降低了脑转移的发生率（HR=0.48），而且提高了生存率（HR=0.82）。研究结论是推荐放化疗后达到CR的局限期小细胞肺癌患者应用预防性脑照射。

所以，局限期小细胞病放化疗后肿瘤控测良好，应该行脑预防照射。但是，现代影像技术的发展对此提出了挑战，预防性脑照射是否对OS有益仍待证实。

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广泛期小细胞肺癌前期治疗CR/PR：可考虑行胸部放疗

广泛期小细胞肺癌系统化疗和胸部放疗后，达到CR/PR的患者， 能否在进行预防性脑照射后得到生存获益仍有争议。现代科学技术进展为脑预防照射的病例筛选提供了新的工具，若未行预防性脑照射，脑核磁检查频率：第1年每3个月检查1次，第2年每6个月检查1次。

广泛期小细胞肺癌局部症状放疗时机

广泛期的小细胞肺癌有很多局部症状，包括上腔静脉综合征、脊髓压迫症、骨转移、阻塞性肺不张。

那么，放疗的时机应该如何选择？上腔静脉综合征，如果临床症状较重，可以考虑放疗联合化疗，达到CR或PR后进行了预防照射；脊髓压迫症需要更早干预放疗，避免截瘫，再结合全身进行系统治疗；骨转移的患者，如果症状明显，需要骨科干预或者局部放疗干预；阻塞性肺不张以全身治疗为主，如果局部症状较重，可以联合相关放疗。

小细胞肺癌如果出现脑转移，化疗联合免疫是一线方案，其安全性可以得到保证。

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初诊出现脑转移

无症状脑转移先系统化疗为主，择期进行全脑放疗；有症状脑转移患者，尽快全脑放疗；预期生存大于4个月以上的患者，可以采用放射外科或者立体定向放疗局部巩固治疗残留病灶，或者采用全脑放疗的同时局部病灶加量的调强放疗方式。

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预防性脑照射后出现脑转移

优选立体定向放射治疗，可降低局部损伤。如果没有立体定向放射治疗，可考虑重复全脑放疗。

整理丨张静宇

编辑、排版丨付雨杰

校对丨张静宇

审核丨邢辰