麻醉药对阿尔兹海默症、大脑发育及肿瘤的不同影响

麻醉药与阿尔兹海默症

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阿尔兹海默症

2021年阿尔茨海默病协会发布的阿尔茨海默病的事实和数字年度报告揭露了一组数据，超过600万美国人患有阿尔兹海默症，阿尔茨海默病导致死亡患者的人数超过了乳腺癌和前列腺癌的总和，在COVID-19大流行期间阿尔茨海默病和痴呆症患者死亡人数增长了16%，2021年阿尔茨海默病和其他痴呆症将花费3,550亿美元（美国），到2050年如果还没有治疗方法的话这些成本将上升至1.1万亿美元。 阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。

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阿尔兹海默症发病机制

研究发现，阿尔兹海默症的典型组织病理学改变为脑内淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结，随着对阿尔兹海默症发病机制的研究， 目前已有多种假设学说，包括：

①蛋白异常：β-淀粉样蛋白（Aβ蛋白）、Tau蛋白；

②突触功能障碍及神经营养素和神经递质耗竭等原因引起突触功能异常；

③线粒体功能障碍与凋亡：氧化应激、胰岛素信号通路、血管效应、炎症等；

④其他：异常细胞循环再入、胆固醇代谢等。

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麻醉药与阿尔兹海默症

全世界每年约有3.194亿人需在麻醉下进行外科手术，其中可能有850万AD患者或更多AD易感的老年患者需接受手术。研究表明，麻醉及手术是引起围术期认知功能障碍（PND）的危险因素。越来越多的研究证实，麻醉与手术可加速AD的发生发展：

• 麻醉促使AD发生年龄更早（Bohen等，1994）；

• 全麻状态下手术是AD的危险因素（Chen CW等，2013）；

• 七氟烷麻醉与中度认知功能损害相关（Liu等，2013）；

• 麻醉与手术是痴呆的危险因素之一（Chen PL等，2013）；

• 患者术后出现谵妄等，AD发生概率增高12.5倍（Witlox等，2010）；

• PND与AD及AD神经病理发生机制相关（Schenning等，2016）

Eckenhoff教授2004年发表在Anesthesiology杂志的一项研究表明麻醉药可增加Aβ蛋白聚集，同时增强其毒性；同年Culley教授提出吸入麻醉药（异氟烷与笑气混合）可增加大鼠认知功能障碍的发生率。

（1）麻醉药与阿尔兹海默症神经发病机制

谢仲淙教授团队对异氟烷、七氟烷与地氟烷对AD的发病机制的影响进行了长期的、深入的探索。研究发现，异氟烷在细胞和动物实验中均可增加caspase-3活化及Aβ蛋白聚集，而结构相似的地氟烷却并未引起caspase-3激活或Aβ的增加。     异氟烷可引起线粒体功能障碍，线粒体内活性氧（ROS）产生过多，线粒体膜通道（mPTP）被打开，膜电位下降，ATP产生显著减少，从而引起神经毒性，最终导致学习或记忆能力减退。而地氟烷未造成此作用。

（2）麻醉药与行为学改变

异氟烷麻醉可造成学习及记忆能力受损，但地氟烷并未造成此改变。除了麻醉本身，异氟烷/地氟烷+手术时，异氟烷引起小鼠AD发病率增高，并可加重AD小鼠的神经认知功能损害，而地氟烷无显著改变。

（3）临床相关性

与腰麻组患者相比较，腰麻+异氟烷组患者脑脊液中Aβ40含量显著增高，而腰麻+地氟烷组未见明显改变。

二

麻醉药与大脑发育

       研究发现，对于出生6天的小鼠连续3天应用3%七氟烷（每天2h），可产生Tau蛋白磷酸化，出现认知功能障碍，而9%地氟烷则不会出现上述改变。对于出生60天的小鼠无论应用七氟烷或地氟烷均不会出现上述改变。因此，吸入麻醉药对大脑发育的神经毒性具有选择性，表明麻醉药对大脑发育的影响与年龄、麻醉药种类、应用时间等因素相关。

2021年，谢教授团队发表在Communications Biology杂志上的一项研究比较了七氟烷与地氟烷对Tau蛋白转运的影响，发现七氟烷可引起外周血Tau蛋白含量增加，其具体机制是七氟烷引起神经元内Tau蛋白磷酸化，Tau蛋白与磷酸化Tau蛋白转运到细胞外，后经外泌体等转运至小胶质细胞中，促使小胶质细胞中IL-6水平增高，引起神经炎症最终导致学习及记忆能力受损。然而，麻醉药地氟烷并未产生上述改变，可能原因是地氟烷不会将Tau蛋白磷酸化。 为了探讨出生6天和60天小鼠对麻醉药的不同反应，谢教授团队做了进一步的研究，结果发现新生小鼠存在线粒体功能障碍和能量剥夺，使得Nuak1蛋白磷酸化减少，而Nauk1蛋白增多，促使Tau蛋白特定位点磷酸化，从而使细胞内Tau蛋白表达增多。因此，当给予连续3天（2h/天）的七氟烷处理时，易出现认知功能损害。 尽管已经证实七氟醚麻醉可诱导新生小鼠而非成年小鼠的微管相关蛋白Tau 磷酸化和认知障碍，但其潜在机制仍有待探索。谢教授团队随后发现，与成年雄性小鼠相比，新生鼠脑内睾酮浓度较低会导致七氟醚麻醉后的年龄依赖性Tau磷酸化和认知障碍。睾酮可能通过抑制Tau和GSK3β之间的相互作用来减轻七氟醚诱导的Tau磷酸化和认知障碍。文章发表在《British Journal of Anaesthesia》并且附有编者按。

三

麻醉药与肿瘤

     早期研究发现，吸入性麻醉药异氟烷可通过缺氧诱导因子细胞信号通路促进肾癌的生长及恶性潜能。那么，麻醉药对肿瘤的转归有影响吗？

     2020年Nature Communication一项研究观察了七氟烷和丙泊酚对肿瘤转移的影响，结果表明，七氟烷较丙泊酚麻醉更易造成肿瘤组织转移，这可能与七氟烷导致肿瘤微环境改变相关，七氟烷引起肿瘤组织内炎症因子表达水平增高，炎性环境更易引起肿瘤转移。

     那么，丙泊酚自身对肿瘤转移有影响吗？谢教授和同济大学申远团队和中国医学科学院附属肿瘤医院麻醉科主任郑晖教授团队共同研究发现，与低剂量丙泊酚组或者对照组比较，标准剂量丙泊酚组更易造成肿瘤转移。机制上，丙泊酚可能通过 兴奋GABA 受体，减低TRUM2的量，产生Src 增加。从而导致肿瘤细胞更加容易和血管内皮连接而离开血管，促进肿瘤转移。文章发表在《Advanced  Science》杂志。

四

为什么不同麻醉药对疾病进展的影响不同呢？

    麻醉药的药代动力学及药效学特征不尽相同，其中地氟烷快进快出，而异氟烷代谢较慢，那么从分子生物学角度，麻醉药之间的区别是什么？谢教授团队研究发现，异氟烷可引起线粒体呼吸链功能紊乱，而地氟烷没有此种改变。进一步研究发现，异氟烷可损害ADP和ATP合成酶的交互作用，从而影响能量生成，而地氟烷对二者交互作用无显著影响，这可能与异氟烷的结合位点较多相关。更多的研究来发现为什么不同的麻醉药有这些不同的作用应该是将来的研究方向之一。

五

小结

1. 麻醉药可促进AD病理机理，引起认知功能损害，促进肿瘤转移。

2. 不同麻醉药对AD、大脑发育和肿瘤的影响不同。

3. 其机制可能与ADP合成酶、线粒体功能、Tau蛋白转位、肿瘤微环境、GABA-TRIM21-Scr信号通路等密切相关。

4.此领域需更多科研工作深入探索。

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