男性生殖老龄化引起的问题，不可忽视？

2022-04-09 21:23

对不同年龄生育率研究的回顾表明，男性生育率存在显著的年龄相关差异。与年轻男性相比，50岁以上的男性怀孕率较低，怀孕时间更长，并且虚弱程度低

男性生殖系统中与年龄相关的变化

在雄性哺乳动物中，下丘脑-垂体-睾丸轴所有层次的变化，包括GnRH发生器的改变、促性腺激素分泌和睾丸类固醇发生，以及前馈和反馈关系的改变，都会导致与年龄相关的循环睾酮浓度下降。与年龄相关的睾酮水平下降速度受慢性疾病的存在，肥胖，药物，采样时间和睾丸激素测量方法的影响。流行病学调查显示，低睾酮水平与性功能、身体成分、身体功能和活动能力的变化以及糖尿病风险增加、晚年持续性抑郁障碍（心境恶劣）、不明原因的衰老贫血、骨质疏松症和骨折有关。应将年龄相关性睾酮下降与已知下丘脑、垂体和睾丸疾病引起的经典性腺功能减退症区分开来。对于已知患有下丘脑、垂体和睾丸疾病的年轻性腺功能减退男性，睾酮治疗通常是有益的，并且与不良事件的发生频率较低有关。然而，无论是在睾丸激素水平下降与年龄相关的老年男性中，改善健康结果的长期益处还是睾丸激素治疗的长期风险都是已知的。良好进行的随机试验发现，睾酮水平明显较低的老年男性的睾丸激素替代可改善、勃起功能和整体性活动 ;瘦体重，肌肉力量和一些身体功能和活动能力的指标;面积和体积骨密度和骨强度;抑郁症状;并纠正衰老的贫血。睾酮治疗不会加重下尿路症状，但长期睾酮治疗对前列腺癌和主要不良心血管事件风险的影响仍然未知。尽管男性的睾丸形态、精液生成和生育能力一直维持到非常年老，但有明确的证据表明，随着年龄的增长，生育能力会降低，老年男性的后代患与父亲年龄相关的特定遗传疾病的风险也会增加。因此，男性生殖老龄化正在成为一个重要的公共卫生问题，其严重的社会后果远远超出了与低睾丸激素水平相关的生活质量问题。

介绍

雄性哺乳动物的衰老是最近发生的进化事件，主要在人类和圈养动物中观察到。野外的大多数动物物种，除了少数例外[例如，短鳍领航鲸，虎鲸和一些鱼类不会超过其繁殖年限;在食物匮乏期间，许多小动物甚至可能活不到青春期。即使在人类中，也只有过去三代的男人和女人享有超过五十年的预期寿命。随着全球人口预期寿命的增加，今天，大多数男性和女性可以期望在生育年龄之后度过其寿命的很大一部分。

人口老龄化的历史转变深刻地影响了老年人在生育后时期的健康和福祉，以及人类社会的规模、健康、活力和经济。在个人层面上，许多与生殖衰老有关的疾病，包括性功能障碍，不育或不孕症，与性类固醇缺乏有关的疾病，泌尿生殖系统疾病，盆底疾病以及生殖和辅助器官的癌症，促使中年和老年男性和女性寻求医疗护理。在社会层面，生殖老龄化对当代和后代的生殖能力、健康和福利构成潜在威胁。美国的出生率自十九世纪初以来一直在下降 - 除了在第二次世界大战后的短暂婴儿潮时期 - 自1971年以来一直低于更替水平（图1 ）。有几个因素促成了这一趋势，包括越来越多的夫妇在30岁以后生第一个孩子，以及越来越多的人推迟怀孕超过35岁（图1 ）。支撑这些趋势的社会发展包括：避孕药具的供应使夫妇能够将性生活和生育生活分开;以及避孕药具的供应。提高劳动力参与率，改变妇女的职业期望;以及生殖结合中男性和女性伴侣的年龄较高。由于母亲和父亲年龄的偏高对生育能力的不利影响，推迟生育至老年会增加非自愿无子女的风险，与年龄增长相关的合并症风险增加，可能间接影响生育能力，以及与年龄相关的生殖行为变化。

图 1.

出生率，母亲第一次分娩的平均年龄，以及自1970年以来在美国出生的婴儿与>35岁的女性的比例。传说。每1000人的出生率从1970年的18.4下降到2017年的11.8。母亲首次生育的平均年龄从1970年的21.4岁增加到2016年的26.6岁。在美国出生的所有婴儿中，母亲>35岁的比例从1970年的4.6%增加到2012年的14.9%。出生率是截至7月1日估计的每1000人口的出生率，但1970年和1980年除外，这两个年份是截至4月1日的估计。

近50年来，与妇女生殖老化有关的健康问题一直是深入研究的主题，本教科书的其他部分对此进行了介绍。本章仅关注男性的生殖衰老，这最近开始引起相当大的关注，这反映在美国各地开设数百家男性健康诊所，以及睾丸激素和勃起功能障碍产品的销售不断增长。

男性的衰老与生殖轴各个层次的功能改变有关，这些功能改变同时影响类固醇生成和配子形成区室。如本章所述，人们一致认为血清睾酮水平随着年龄的增长而下降，合并症的积累加剧了这种下降;然而，睾酮补充剂对老年男性健康相关结局的长期影响尚未得到充分检查.还缺乏关于睾丸激素补充剂对前列腺癌和重大不良心血管事件风险的影响的长期安全性数据。最近发表的几项良好进行的安慰剂对照试验在中年和老年男性中的睾丸激素大大提高了我们对睾酮治疗对性功能，活动性，活力，下尿路症状和动脉粥样硬化进展的影响的理解。然而，在没有长期，充分授权的随机试验睾丸激素对硬性患者重要健康结果的影响 - 骨折，跌倒，身体残疾，从前驱糖尿病进展到糖尿病，抑郁障碍缓解，幸福感和进展为痴呆症 - 老年男性长期睾丸激素替代的风险和益处仍不完全清楚。本章的第一部分回顾了与年龄相关的睾丸激素水平下降的病理生理学和健康后果，并提供了一种以患者为中心的个性化治疗决策方法。第二部分描述了睾丸配子形成区室中与年龄相关的改变。

睾丸类固醇生成区室的变化

生殖激素循环浓度的年龄相关变化

许多研究表明，衰老本身影响性腺轴与伴随衰老而增加的合并症无关，但对于衰老的相对贡献和合并症的积累对与年龄相关的睾丸激素水平下降的相对贡献仍然存在争议。一些针对老年男性的研究报道了在健康老年男性中保持正常的睾酮浓度及其昼夜节律。然而，许多其他横断面研究表明，即使考虑了潜在的混杂因素，如采样时间，伴随的疾病和药物以及与激素测定相关的技术问题，与年轻男性相比，老年男性的血清总睾酮水平较低。几项纵向研究也证实，从 20 岁到 80 岁，血清睾酮浓度逐渐但逐渐下降。肥胖，慢性疾病，体重增加，生活方式因素，药物和遗传因素影响睾丸激素水平和男性睾丸激素水平与年龄相关的下降轨迹。患有慢性疾病和肥胖症的老年男性的年龄相关下降率高于健康，非肥胖的老年男性。在欧洲男性衰老研究中，肥胖和合并症与低睾酮水平的相关性比年龄更强。

与更年期卵巢雌激素产生的急剧减少相反，男性与年龄相关的下降并非始于老年时的离散坐标;相反，总睾酮浓度在第二和第三个十年达到峰值后，在男性的一生中无情地下降（图2 ）。由于缺乏睾丸激素水平开始突然或更迅速下降的可识别拐点，许多研究人员质疑"更年期"概念的有效性，这误导性地暗示男性雄激素的产生突然停止。"晚发性性腺功能减退症"一词已被提出，以反映这样一种观点，即在一些中年和老年男性（>65岁）中，与年龄相关的睾丸激素浓度下降与综合征星座中的一组症状和体征有关，这在某些方面类似于在经典性腺功能减退症男性中观察到的症状和体征。

图 2.

弗雷明汉心脏研究，欧洲男性衰老研究（EMAS）和男性骨质疏松性骨折研究（MrOS）的男性参与者中按几十岁年龄分布的总睾酮和游离睾丸激素水平。显示均值和标准差。要将总睾酮从ng / dL转换为nmol / L，将ng / dL中的浓度乘以0.0347。要将游离睾酮从pg / mL转换为pmol / L，将pg / mL中的浓度乘以3.47。经Bhasin等人许可转载，J Clin Endocrinol Metab。2011 8 月;96（8）：2430-9.

老年男性的性激素结合球蛋白浓度高于年轻男性。因此，与年龄相关的游离睾酮水平的下降幅度大于总睾酮水平的下降幅度。同样，生物可利用的睾酮浓度（与SHBG不结合的循环睾酮的比例）的下降百分比大于总睾酮浓度。

内分泌学会的一个专家小组将雄激素缺乏定义为睾丸激素产生减少引起的综合征，其特征在于一系列与明确的低睾酮水平相关的体征和症状。许多流行病学研究仅根据健康年轻男性血清睾酮浓度低于正常范围的下限来定义雄激素缺乏症，导致对老年男性雄激素缺乏症患病率的估计不准确。此外，大多数研究中的血清睾酮水平是使用直接免疫测定法测量的，其低范围内的准确性受到质疑。毫不奇怪，不同研究对老年男性雄激素缺乏症患病率的估计差异很大。在巴尔的摩衰老纵向研究（BLSA）中，30%的60岁以上男性和50%的70岁以上男性的总睾丸激素浓度低于健康年轻男性正常范围的下限（325 ng / dL，11.3 nmol / L）。当这些研究人员使用游离睾酮指数来定义雄激素缺乏症时，患病率甚至更高。相比之下，最近使用液相色谱串联质谱的研究发现，雄激素缺乏症的患病率明显低于在MMAS和BLSA中观察到的患病率。尽管 10-15% 的 ≥ 65 岁男性总睾酮水平较低（表 1 ），但 EMAS 中由症状定义的晚发性性腺功能减退症患病率和总睾酮水平 <8 nmol/L 在 60-69 岁男性中为 3.2%，70-79 岁男性为 5.1%。澳大利亚的健康男性研究发现，在报告健康状况良好的男性中，睾丸激素或二氢睾酮没有显着的年龄相关下降。健康人研究的作者认为，健康状况不佳，而不是衰老本身，是老年男性雄激素缺乏的主要原因。芬兰的一项横断面研究还显示，在健康的老年男性中，血清睾酮浓度低的患病率非常低。

表 1.人口研究中睾丸激素水平明确较低的社区老年男性百分比

研究

首席研究员

>65岁的男性人数

% 男性睾酮 <250 ng/dL


弗雷明汉心脏研究（FHS）	巴辛	1870	12.1%
男性骨质疏松性骨折研究（MrOs）	奥沃尔	2623	10%
欧洲男性衰老研究	吴语	1080	7.3%
心血管健康研究	赫希	639	14.3%

数据来自Bhasin等人，JCEM 2011;Orwoll等人，JCEM 2009;Wu et al， NEJM 2010;Hirsch et al， JCEM 2009.

与年龄相关的睾酮水平下降的机制

循环睾酮浓度是睾酮产量和清除率的函数;与年龄相关的血清睾酮浓度下降主要是由于老年男性的产生率下降。事实上，老年男性睾酮的血浆清除率低于年轻男性。老年男性睾酮分泌的下降是下丘脑-垂体-睾丸轴各水平异常的结果）。

老年男性促甲状腺激素释放激素的分泌和调节

脉动性GnRH分泌在老年男性中减弱。此外，睾酮和LH分泌之间的反馈和前馈关系存在干扰。因此，垂体LH分泌对雄激素介导的反馈抑制的敏感性增加;此外，LH同步刺激睾丸睾丸激素分泌（前馈）的能力减弱。Veldhuis已经表明，老年男性的LH脉冲的有序性以及LH和睾丸激素脉冲之间的同步性降低;此外，与年轻男性相比，老年男性的LH脉搏频率、振幅和分泌量的变异性更大。

老年男性促性腺激素分泌和调节

个体老年男性的循环LH和FSH浓度存在相当大的异质性;低促性腺激素和高促性腺激素性腺功能减退症均有报道。作为一个群体，老年男性的血清LH和FSH浓度高于年轻男性。然而，血清 LH 浓度与循环睾酮水平的年龄相关性下降不成比例地增加，这是由于 GnRH 分泌受损以及性腺类固醇反馈和前馈关系的改变。

在EMAS中，继发性性性腺功能减退症（低睾酮和低或正常LH）比原发性性腺功能减退症（低睾酮和LH升高，2%）更普遍（近12%）。继发性性腺功能减退症与肥胖和共病相关，而原发性性腺功能减退症主要与年龄相关。EMAS中近10%的男性睾丸激素水平正常，LH升高;这些LH升高的男性往往年龄较大，健康状况不佳，并且发生低睾酮和其他共病的风险增加。

关于LH对GnRH的反应的数据在各研究中有些不一致。Urban等人使用间质细胞生物测定法来测量血清中生物活性LH的浓度，并发现尽管该年轻和老年男性样本中的基础生物活性LH浓度相似，但老年男性对GnRH给药的LH反应减弱。然而，在随后的一项研究中，Zwart等人发现老年男性对GnRH的促性腺激素反应性大于年轻男性;在健康、年长的男性中，对 GnRH 分级剂量的反应，LH 和 FSH 分泌肿块的最大和增量显著高于年轻男性。LH，FSH或α亚基的估计半衰期在年轻和老年男性之间没有显着差异。

褐挪威鼠已被广泛用作生殖衰老的模型。在该实验模型中，与年轻大鼠相比，老年雄性大鼠的prepro-GnRH mRNA含量和表达前GnRH mRNA的神经元数量较低。在完整的老年大鼠中，几个下丘脑区域的GnRH含量也低于年轻大鼠。与年轻大鼠相比，年长的棕色挪威大鼠在下丘脑中的谷氨酸和

氨基丁酸（GABA）水平显着降低。这些观察结果表明，下丘脑兴奋性氨基酸表达的降低和GnRH神经元对N-甲基-D-天冬氨酸的反应性降低可能有助于在老年大鼠中观察到的LH脉动分泌改变。

与年轻男性相比，输注睾酮和DHT与老年男性平均血清LH和FSH水平以及LH脉冲频率的更大降低有关。Winters等人报告说，老年性腺功能减退男性睾丸激素替代期间LH抑制的程度显着大于年轻的性腺功能减退男性，这表明老年男性对睾丸激素对LH的反馈抑制作用更敏感。Deslypere等人（ 69 ）还发现老年男性的LH脉冲频率降低，并且与年轻对照组相比，LH对雌二醇给药的LH抑制反应程度更高。与年龄相关的FSH水平升高与抑制素B水平的进行或成比例下降无关。因此，FSH随年龄增长而增加的机制基础尚不完全清楚，尽管抑制素B水平缺乏变化表明Sertoli细胞功能在老年男性中相对保留。

老年人睾丸睾酮的产生

健康年轻男性的睾酮分泌表现出昼夜节律，其特征是早上浓度较高，下午晚些时候浓度较低。睾酮分泌的昼夜节律在老年男性中受到抑制。与年轻男性相比，老年男性对LH和人绒毛膜促性腺激素的睾酮反应降低。

流行病学研究中循环睾酮年龄相关下降的生理和临床相关性

随着年龄的增长而发生的许多生理变化，例如骨骼和肌肉质量的损失，脂肪量的增加，身体和性功能的损害，体毛的脱落以及血红蛋白水平的降低，与年轻男性的雄激素缺乏症有关。衰老与骨骼肌质量的丧失（图3 ），肌肉力量和力量以及身体功能的进行性损害有关。老年男性的流行病学研究表明，低睾酮水平与某些年龄相关疾病之间存在关联，尽管这些关联较弱。例如，在许多流行病学研究中，如圣路易斯内城老年男性研究，奥姆斯特德县流行病学研究和新墨西哥州老年人健康研究，低生物可利用睾酮水平（未结合和白蛋白结合的睾丸激素）与低阑尾骨骼肌质量有关。低生物可利用睾酮水平也与上肢和下肢肌肉的强度下降以及自我报告和基于表现的身体功能测量的性能下降有关。低游离睾酮水平也与行动不便和虚弱综合征的发展有关。

图 3.7265名男性中与年龄相关的身体成分变化的示意图。线表示体重（黑线），脂肪量（红线）和无脂肪的纵向变化。质量（蓝线）组件从年龄20年开始。20岁时的估计质量值如下：体重，72.72公斤;脂肪量，9.14公斤;无脂质量，64.09千克。该图经Jackson等人许可改编。2012;107(7):1085-91.

由于用于评估性功能障碍的仪器的异质性和质量可变，睾丸激素水平与性功能障碍的相关性在研究中不一致，睾丸激素测定质量的问题以及未能区分各种类别的性功能障碍。雄激素缺乏症和勃起功能障碍是两种独立分布的临床疾病，由于这两种疾病在中年和老年男性中普遍存在，因此它们通常可以共存。低睾酮水平与 MMAS 中的低有关。在参加睾丸激素试验的男性中，游离和总睾酮水平与，勃起功能和性活动评分独立相）。

在EMAS中，总睾酮和游离睾酮水平与中年和老年男性的整体性功能相关。在睾酮浓度<8 nmol / L时观察到这种关系更强烈，但在更高的睾酮浓度下则不然。与睾丸激素水平正常相比，EMAS中被认为具有低总睾酮水平和游离睾酮水平的男性更有可能报告早晨勃起减少，勃起功能障碍和性思维频率降低。在另一项针对50岁以上男性的良性前列腺增生研究中，仅血清总睾酮水平低于225ng / dL的男性报告了性功能障碍。

人类的衰老伴随着认知功能的几个方面的下降;这些随着年龄增长而下降的认知多个领域，言语记忆，视觉记忆，空间能力和执行功能的下降与睾丸激素的年龄相关下降。

睾酮水平与抑郁症的关系在流行病学研究中不一致。老年男性睾酮水平低与晚发性低度持续性抑郁障碍（心境恶劣）相关，但与重度抑郁症无关（。一般来说，患有恶劣心境障碍的老年男性的睾丸激素水平低于没有任何抑郁症状的男性。

一些老年男性的流行病学研究，包括MrOS，Rancho Bernardo研究，Framingham心脏研究和奥姆斯特德县研究 - 发现生物可利用的睾丸激素水平与骨矿物质密度，骨几何形状和骨质量有关;与生物可利用的睾酮和雌二醇水平相比，与总睾酮水平的关联更强。在MrOS研究中，总睾酮低于200ng / dL的男性骨质疏松症的几率比睾丸激素水平正常的男性高3.7倍;游离睾酮是流行骨质疏松性骨折的独立预测因子。

几项研究评估了睾酮水平与死亡率的相关性。一些（但不是全部）研究发现，睾酮水平低的男性的全因死亡率和心血管死亡率高于睾丸激素水平正常的男性。在一项对社区居住男性流行病学研究的荟萃分析中，低睾酮水平与全因和CVD死亡风险增加有关（图4 ）。然而，这些荟萃分析的推论强度受到研究人群中相当大的异质性的限制;影响可能是由研究人群的年龄分布和健康状况的差异驱动的。

图 4.低睾酮水平与全因死亡率的关系，在社区男性流行病学研究的荟萃分析中。该荟萃分析纳入了11项研究，招募了16，184名受试者。年龄分布、健康状况和其他受试者特征存在相当大的异质性。经Araujo等人许可转载，J Clin Endocrinol Metab 2011;96：3007-19。

睾酮水平与由老年男性症状（AMS）评分评估的衰老相关症状或与IPSS / AUA前列腺症状问卷评估的下尿路症状无关。一些横断面研究发现，患有冠状动脉疾病的男性和没有冠状动脉疾病的男性之间的血清睾酮水平没有差异;其他研究报告，冠状动脉疾病男性的睾酮水平低于无冠状动脉疾病的男性。

流行病学研究，特别是横断面研究，只能证明关联;从这些研究中很难建立因果关系。此外，睾酮水平与健康相关结果之间的关联通常较弱。这些推论进一步被衰老相关共病条件的共线性，低睾酮水平以及身体成分和炎症标志物的年龄相关变化所混淆。尽管流行病学研究报告了循环睾酮水平与骨骼肌质量、肌肉力量和身体功能的年龄相关变化之间的关联;性和认知功能;面积和体积骨密度和骨折风险;和情绪，需要长期随机试验来确定这些关系是否是因果关系。

睾酮治疗对睾酮水平低的老年男性的潜在有益影响

据推测，将睾丸激素水平低的老年男性的血清睾酮浓度提高到健康年轻男性的中等正常范围将改善身体功能和活动能力，性功能和认知功能的某些领域，能量和幸福感，降低跌倒和骨折的风险，并改善整体生活质量。一些随机试验表明，性功能、瘦肉和脂肪量以及面和体积骨矿物质密度的测量结果有所改善。然而，缺乏长期、安慰剂对照的随机试验，这些试验有足够的能力来检测健康结局的临床上有意义的变化，如骨折率、身体残疾、进展为痴呆、晚发性低度持续性抑郁症（心境恶劣）的缓解、从糖尿病前期进展到糖尿病以及整体生活质量。此外，以前发表的研究都没有足够的力量来解决前列腺和心血管疾病的长期风险。

以下部分描述了睾丸激素补充剂对多个器官系统的影响，重点是身体功能，性功能，活力，骨骼健康，情绪，幸福感和抑郁以及认知功能。

睾酮补充剂对睾酮水平低的老年男性肌肉质量、表现和身体机能的影响

与年龄相关的肌肉质量和表现变化

肌肉减少症，肌肉质量和功能的丧失，是衰老的重要后果。无脂肪质量减少的主要成分是肌肉质量的损失;非肌肉瘦体重变化不大。在20至80岁之间，男性骨骼肌质量减少35-40%，部分原因是肌肉蛋白质合成减少。虽然I型和II型纤维都丢失了，但对肌肉力量的产生很重要的II型肌肉纤维的数量却不成比例地减少。尽管骨骼肌质量显着消耗，但体重不会减少，甚至可能由于体脂的积累而增加（图3 ）。

随着年龄的增长而发生的骨骼肌质量的损失与肌肉力量的降低有关。在 50 至 70 岁之间，肌肉力量和力量显著下降，这主要是由于肌肉纤维流失和 II 型纤维选择性萎缩。70岁以后肌肉力量的损失甚至更大;28%的74岁以上男性无法举起重量超过4.5公斤的物体。随着年龄的增长，肌肉力量，力量产生的速度和疲劳性（坚持任务的能力）逐渐减少。

肌肉质量和力量的丧失导致身体功能受损，如从椅子上站起来，爬楼梯，产生步态速度和保持平衡的能力受）。身体机能受损导致老年男性丧失独立性，并增加身体残疾、跌倒和骨折的风险。

睾酮对人类的合成代谢作用：健康，性腺功能减退男性，慢性病男性和老年男性的睾酮试验

睾酮对肌肉的合成代谢作用六十多年来一直是争议的根源。运动员和娱乐健美运动员使用大剂量的雄激素类固醇，相信这些化合物会增加肌肉质量和力量。直到最近，由于研究设计的问题，学术界对这种说法持怀疑态度。然而，对健康年轻男性，健康性腺功能减退男性，慢性病男性和健康的老年男性的大量研究表明，睾丸激素给药可改善骨骼肌质量，最大自愿力量，腿部力量，有氧能力以及一些身体表现和活动能力的指标。在对健康性腺功能减退男性睾丸激素试验的系统综述中，睾酮治疗增加了无脂肪质量和体重（图5 ）。

图 5.睾酮治疗对干预试验中身体成分，肌肉力量和性功能的影响。将显示点估计值和关联的 95% 置信区间。图A显示了睾酮治疗对随机试验的荟萃分析中对握力，握力，脂肪量和瘦体重的影响（数据来自Bhasin等人Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2（3）：146-59;经Spitzer等人许可转载的数字Nat Rev Endocrinol. 2013;9（7）：414-24）。在随机试验的荟萃分析中，图B显示了睾酮治疗对性功能的影响（经Ponce等人许可改编的图J Clin Endocrinol Metab. 2018;103（5）：1745-54）。

睾酮对无脂肪质量，肌肉大小和最大自愿力量的合成代谢作用与施用的睾酮剂量和循环睾酮浓度有关（图6 ）。在真性腺男性中给予超生理剂量的睾酮会增加无脂肪量、肌肉大小和最大自愿力量。

图 6.年轻和老年男性的睾酮剂量反应关系。在这项研究中，健康的年轻男性（18-34岁）和健康的老年男性（60-75岁）接受了长效GnRH激动剂加分级剂量的庚酸睾酮治疗20周。显示的是年轻（黑条）和老年（浅色条）男性的无脂肪量（左上）、骨骼肌质量（右上）、脂肪量（左下）和腿部按压强度（右下）与基线相比的平均（±SEM）变化。经Bhasin等人许可改编 J Clin Endocrinol Metab。2005 2 月;90（2）：678-88.

睾酮对肌肉表现的影响是特定于领域的：睾酮给药增加最大的自愿力量和腿部力量，但不影响疲劳性或特异性张力。睾酮给药期间最大自愿力量的增加与肌肉质量的增加成正比;与阻力运动训练不同，睾丸激素不能改善人体骨骼肌的收缩特性。

阻力运动训练增强对雄激素的合成代谢反应;因此，与单独接受任何一种干预的男性相比，接受睾丸激素和阻力运动训练的男性在无脂肪质量和肌肉力量方面获得更大的收益。睾酮的合成代谢作用也通过伴随的重组生长激素给药而增强）.尽管在运动医学文献中推测，增加蛋白质摄入量可以增强肌肉质量和力量增益，以响应合成代谢刺激，如阻力运动训练或雄激素，但支持这种推测的证据很弱。在最近的一项对照喂养研究中，将每日蛋白质摄入量增加到比推荐的每日摄入量（0.8 g / kg /天）高的水平（1.3 g / kg /天）六个月并没有增加瘦体重或最大肌肉力量超过与每日摄入量相关的每日摄入量0.8 g / kg /天。较高的每日蛋白质摄入量（1.3 g / kg /天）也没有增加瘦体重和肌肉力量的增加，以应对睾丸激素给药，高于在食用推荐的蛋白质膳食津贴的参与者中观察到的（。

据报道，年轻性腺功能减退男性的睾酮替代可增加肌肉蛋白质合成。睾酮替代治疗对肌肉蛋白质降解的影响需要进一步研究。

对体重减轻的HIV感染男性进行的随机安慰剂对照试验的系统评价显示，睾酮治疗3至6个月与瘦体重增加比安慰剂给药更大（安慰剂和睾丸激素组之间的瘦体重变化差异1.22 kg，随机效应模型为95%CI 0.23-2.22）。在测量肌肉力量的三项试验中，有两项与安慰剂相比，睾酮给药与最大自愿力量的显着改善有关。睾酮治疗对抑郁指数（-0.6，95%CI -1.0，-0.2）和疲劳有中等影响，但并未改善整体生活质量。安慰剂组和睾酮治疗组之间CD4 + T淋巴细胞计数，HIV拷贝数，PSA，血浆HDL胆固醇和不良事件发生率的变化无显着差异。总体而言，在睾丸激素水平低和体重减轻的HIV感染男性中短期（3-6个月）使用睾丸激素可导致体重适度增加和瘦体重，而生活质量和情绪变化最小。由于各试验结果不一致，以及纳入和排除标准、疾病状态、睾酮制剂和剂量、治疗持续时间以及身体成分分析方法的异质性，这种推论被削弱。关于睾酮对HIV感染男性身体功能、残疾风险或长期安全性的影响的数据有限。

睾酮给药增加无脂肪量，减少睾丸激素水平低的老年男性的脂肪量。随机试验的荟萃分析包括正常睾酮水平低或低的中年和老年男性，并且使用睾酮或其酯替代剂量>90天，证实睾酮给药与全身和阑尾无脂肪量显着增加以及全身和阑尾脂肪量的减少更大相关（图5 ).在使用可注射睾酮酯的试验中，无脂肪质量的平均增益通常大于使用透皮睾酮凝胶的试验，这可能是因为注射制剂提供的睾丸激素剂量高于透皮凝胶制剂。睾酮组和安慰剂组之间的体重变化没有显着差异。

睾酮给药可提高爬楼梯的速度和力量，以及自我报告的身体功能，如医疗结果研究短表36（MOS SF36）问卷评估的那样。睾酮对老年男性动脉粥样硬化进展的影响试验（TEAAM试验）是一项随机试验，在健康的社区居住的老年男性中进行，没有功能限制，睾丸激素水平低至低正常，显示睾丸激素替代3年与腿部按压和胸部按压功率以及爬楼梯能力的适度改善有关。在随机试验中，步态速度的变化通常是适度且不一致的。睾酮给药与有氧能力的小幅改善和VO年龄相关下降的减弱有关2峰 ( 图 7 ）。

图 7.睾酮给药对老年男性随机睾丸激素试验中肌肉表现和身体功能测量的影响。图A显示了在干预期结束时或在行动不便的老年男性睾丸激素研究完成之前在研究完成之前退出者进行的最后一次测量中，腿部按压和胸部按压练习以及负载楼梯爬升力的平均（SD）变化（SD）变化（TOM试验）。在试验中使用基于锚点的方法确定每个结局的最小临床重要差异（MCID）。从基线变化等于或超过MCID的男性比例（百分比）显示在该图下方，以及用于比较安慰剂和睾丸激素组的P值（经Spitzer等人许可改编的数字Nat Rev Endocrinol. 2013;9（7）：414-24）。图B显示了睾丸激素给药对参加TEAAM试验的老年男性有氧能力的长期影响。数据点表示基线的平均变化，误差线在 VO2peak （L/min）和峰值工作速率中为 95% CI。P值表示睾酮干预随时间推移的总体效果（经Traustadóttir等人许可转载的图，J Clin Endocrinol Metab. 2018;103（8）：2861-2869）。

在各种睾丸激素试验中，身体功能的可变改善的一个原因是，以前研究中使用的身体功能测量具有较低的上限。合成代谢干预对肌肉功能影响的另一个混杂因素是学习效应。例如，不熟悉举重运动的受试者经常因为对锻炼器材和技术的熟悉程度增加而表现出肌肉表现的改善。由于身体功能测试的测试到测试差异相当大，以前的研究可能没有足够的能力来检测安慰剂组和睾丸激素治疗组之间身体功能测量的有意义的差异。也有可能将力量增益转化为功能改善所需的神经肌肉适应需要比以前大多数试验的3至6个月的持续时间长得多。与下肢肌肉力量更密切相关的身体功能测量，如爬楼梯速度和力量，在睾丸激素试验中显示出比步行速度更一致的改善（ 22 ， 23 ， 190 ）。

只有少数睾丸激素试验是在功能有限的老年男性中进行的（ 22 ， 26 ， 28 ， 190-192 ）。在一项针对体弱前或体弱男性（ 28 ）的试验中，与安慰剂凝胶相比，每天给予50mg睾酮凝胶6个月可使瘦体重，膝关节伸展峰值扭矩和性症状得到更大的改善（ 28 ）。基于表现的身体功能测量在各组之间没有显着差异，但在虚弱的老年男性亚组中有所改善（ 28 ）。在老年男性睾酮（TOM）试验中，行动不便的老年男性被随机分配到安慰剂或10g睾酮凝胶中，每天6个月（ 22 ， 190 ）。调整睾酮剂量以达到17.4 nmol / l至34.7 nmol / L（500至1000ng / dL）之间的睾酮水平。与接受安慰剂治疗的男性相比，被分配到睾丸激素手臂的男性腿部按压强度、胸部按压强度和力量以及载重爬楼梯速度和力量的改善明显更大（图7 ）。与安慰剂组相比，睾丸激素组男性中更大比例的改善超过了腿部按压和胸部按压强度以及爬楼梯速度的最小临床重要差异。由于与安慰剂组相比，睾酮组的心血管相关事件发生频率更高，因此试验的数据和安全监测委员会停止了研究药物的进一步给药（ 22 ， 190 ）。TOM试验和其他流行病学研究的结果加剧了人们的担忧，即慢性合并症负担高的虚弱老年男性可能面临更高的不良事件风险（ 22 ），从而为发展提供了动力，提供了实现更高选择性的策略以及更有利的风险与获益比（ 22 ）。

睾酮试验是一组七项随机双盲安慰剂对照试验的协调集，旨在确定睾酮治疗对睾丸激素水平低的65岁及以上老年男性的益处，雄激素缺乏症对各种雄激素依赖性结局的影响（ 192 ）。要参加这些试验，男性必须有资格参加三个主要试验中的至少一项（性功能试验，身体功能试验或活力试验）。将男性分配睾丸激素或安慰剂凝胶1年，并调整剂量以将健康年轻男性的睾丸激素浓度保持在正常范围内。TTrials的身体功能试验招募了自我报告行走或爬楼梯困难且行走速度小于1.2 m / s且平均两个早晨禁食睾酮水平低于275 ng / dL的老年男性（ 162 ）。在TTrials的所有男性中，睾丸激素的6分钟步行距离比安慰剂组显着改善，但在参加PFT的患者中没有（ 162 ）。使用医学结果研究短表-36问卷的身体成分评估的自我报告的身体功能，在TTrials的所有男性和参加PFT的男性中，睾丸激素组比安慰剂组改善更多（ 162 ）。睾丸激素组的男性比安慰剂组的男性更有可能报告他们的行走能力有所改善。6分钟步行距离的变化与睾酮，游离睾酮，二氢睾酮和血红蛋白水平的变化以及基线步态速度和自我报告的移动限制显着相关（ 162 ）。因此，对行动不便的老年男性进行睾丸激素治疗持续改善自我报告的步行能力，适度改善6分钟步行距离（ 162 ）。睾丸激素组和安慰剂组的跌倒次数相似（ 162 ）。

需要创新的策略，将睾丸激素诱导的肌肉质量和力量的提高转化为功能改善（ 18 ）.阻力运动训练增强了雄激素对肌肉质量和表现以及身体功能的合成代谢作用（ 193 ）。因此，可能需要辅助性运动训练来诱导神经肌肉和行为适应，这是将肌肉质量和力量的增益转化为临床上有意义的功能改善所必需的（ 18 ）。此外，有证据表明骨骼肌对膳食蛋白质的合成代谢反应随着年龄的增长而减弱（ 194 ， 195 ）。这些发现提出了一个问题，即目前推荐的蛋白质膳食津贴（RDA）（0.8克/千克/天）是否足以保持老年人的瘦体重和身体机能。然而，在最近的一项对照喂养研究中，对功能有限的老年男性进行，通常蛋白质摄入量小于或等于蛋白质的RDA（ 171 ），超过RDA的蛋白质摄入量增加并没有增加瘦体重，肌肉表现或身体功能，也没有增加对睾丸激素的合成代谢反应。然而，较高的蛋白质摄入量与下半身和内脏腹部脂肪相关，尽管没有观察到代谢生物标志物（空腹葡萄糖，空腹胰岛素，HOMA-IR，瘦素，脂联素，IL-6和hs-CRP）的显着变化（ 196 ）。这些发现表明，目前的蛋白质RDA足以维持瘦体重，并且在RDA以上更高的蛋白质摄入量不会促进肌肉质量或身体功能的额外增加，无论是否补充睾丸激素。

雄激素作用对肌肉的机制

睾酮诱导的肌肉质量增加与I型和II型肌肉纤维的肥大有关（ 197 ）。I型和II型纤维的绝对数量和相对比例在睾丸激素给药期间不会改变。睾酮诱导的肌纤维肥大与肌核数量和卫星细胞数量的剂量依赖性增加有关（ 198 ），表明睾酮给药增加肌肉祖细胞的数量。

睾酮给药已被证明可以增加分数肌蛋白质合成并改善氨基酸的再利用（ 173 ， 174 ）。睾酮对肌肉蛋白质降解的影响尚未得到很好的研究。然而，肌肉蛋白质合成假说并不能解释睾丸激素给药期间脂肪量的相互减少或肌核和卫星细胞数量的增加（ 198 ）。睾酮促进间充质多能肌肉祖细胞分化为肌原谱系，并抑制这些祖细胞分化为脂肪谱系（ 199 ， 200 ）。因此，睾酮促进肌球蛋白重链II阳性肌管在多能细胞中的形成，并上调肌原分化的标志物，如MyoD和肌球蛋白重链（ 199 ， 200 ）。睾酮和DHT抑制脂肪生成分化并下调脂肪生成分化的标志物，如PPAR-Υ和C / EBP∝（ 201 ）。

睾酮对肌源分化的影响主要是通过其与经典雄激素受体的结合介导的，其诱导雄激素受体蛋白的构象变化，促进其与其共激活剂β-连环蛋白的关联，导致复合物易位到细胞核（ 200 ， 202 ）。雄激素受体 - β-连环蛋白复合物与TCF-4结合并激活许多Wnt靶基因（ 200 ， 202 ），包括卵泡素。Follistatin将信号从AR-β-连环蛋白途径交叉传递到TGF-β信号通路，阻断通过TGF-β / Smad 2/3的信号传导（ 201 ， 203 ）。Follistatin在介导睾酮对肌源分化的影响中起着至关重要的作用（ 203 ， 204 ）。Jasuja等人（ 204 ）发现，重组叶酸肽的给药选择性地增加肌肉质量和减少脂肪量，但对前列腺生长没有影响。重组卵磷脂素和睾酮各自调节骨骼肌中大量常见基因的表达，但它们在前列腺中激活的基因的表达谱上存在很大差异（ 204 ）。在睾丸激素不同激活但未被前列腺中的叶李斯塔汀激活的基因中，Jasuja等人（ 204 ）将多胺途径确定为重要的信号通路。已知多胺途径参与调节前列腺生长。将睾酮与鸟氨酸脱羧酶-1抑制剂（多胺通路中的关键酶）联合给阉割雄性小鼠恢复提肌质量而不是前列腺肿块，表明ODC1在介导睾酮对前列腺的影响中起重要作用（图8 ）（ 204） ).因此，睾酮加ODC1抑制剂的联合给药为实现睾酮对肌肉的合成代谢作用的选择性提供了一种新颖的方法，同时保留了前列腺（ 204 ）。

图 8.睾酮加鸟氨酸脱羧酶 1 抑制剂作为选择性前列腺保留合成代谢疗法。完整和阉割的成年雄性小鼠用载体或睾酮处理2周，含和不联合α-二氟甲基鸟氨酸（DFMO），一种特定的Odc1抑制剂，如下：完整，去重（Cx），去重+ 15μg/天T（Cx + T），阉割+15μg/天T+ 15μg/天DFMO（Cx + T + DFMO）。用睾酮加DFMO治疗的小鼠的提肌肌重量（右图）与完整对照和睾酮处理的阉割小鼠相似。阉割小鼠的前列腺重量低于完整对照组，并且通过睾丸激素给药恢复到完整小鼠的水平（左图）。用睾酮加DFMO治疗的小鼠的前列腺重量明显低于完整对照或单独用睾酮治疗的阉割小鼠，但与单独用载体治疗的去势小鼠没有显着差异。因此，睾酮加ODC1抑制剂可作为保留前列腺的选择性合成代谢疗法。经Jasuja等人许可复制衰老细胞。2014 4 月;13（2）：303-10.

类固醇5-α还原酶和DHT在介导肌肉雄激素效应中的作用

虽然类固醇5-α-还原酶在肌肉内以低浓度表达（ 205 ， 206 ），但我们不知道是否需要将睾酮转化为二氢睾酮来介导睾酮对肌肉的影响。接受5-α还原酶抑制剂治疗的良性前列腺肥大男性不会经历肌肉损失（ 207 ）。同样，患有先天性5-α-还原酶缺乏症的个体在青春期具有正常的肌肉发育（ 207 ）。这些数据表明，睾酮减少到 DHT 的 5-α 不是调解其对肌肉的影响的强制性要求。然而，迄今为止发表的所有类固醇5-α还原酶缺乏症患者都具有该酶的2型亚型突变。类似地，非那雄胺是仅酶的2型亚型的弱抑制剂。2型类固醇5-α还原酶先天性突变的男性患者或接受非那雄胺治疗的男性患者的DHT循环浓度低于真性腺男性;然而，这些患者仍然产生大量的DHT，并且他们的循环DHT浓度通常在健康年轻男性的范围内处于该范围的下限。长期给予度他雄胺，一种双效和有效的5-α还原酶亚型抑制剂，与骨矿物质密度的显着降低无关（ 207 ）。这个问题很重要，因为如果睾酮对DHT的5-α减少不是调解其对肌肉的合成代谢作用的强制性要求，那么用类固醇5-α还原酶抑制剂施用睾酮或开发不进行5-α还原的选择性雄激素受体调节剂可能是有益的。

为了确定睾丸激素对肌肉质量和力量，性功能，血细胞比容，前列腺，皮脂产生和脂质的影响是否在转化为DHT时减弱，我们给健康男性，21-50岁，一种长效GnRH激动剂来抑制内源性睾丸激素。我们将他们随机分配到安慰剂或度他雄胺（类固醇5-α还原酶1型和2型双重抑制剂）每天2.5毫克，加上50，125，300或600毫克睾酮庚酸盐，每周20周（ 208 ）。瘦体重和脂肪量，腿部按压和胸部按压强度的变化与睾丸激素剂量有关，但在安慰剂组和度他雄胺组之间没有差异（ 208 ）。度他雄胺和安慰剂组之间睾酮浓度与瘦体重，最大自愿肌肉力量，血细胞比容和皮脂产生的变化之间的关系相似（图9 ）（ 208 ）。性功能评分，骨标志物，前列腺体积和PSA的变化在各组之间没有差异（ 208 ）。这些数据表明，睾丸激素转化为DHT对于介导其对男性肌肉质量和力量，性功能，血细胞比容或皮脂产生的影响并不是必需的，超过该试验中达到的睾丸激素浓度范围（ 208 ）。这些数据与研究报告类固醇5α-还原酶抑制剂对肌肉或骨量几乎没有影响的研究一致（ 209-211 ）。类固醇5α还原酶的同种型还催化皮质醇，黄体酮，胆汁酸和其他代谢物的5α还原。在中枢神经系统中，5α-还原酶是黄体酮转化为异丙孕那醇酮的限速酶，其作为γ-氨基丁酸（GABA）A受体的正变构调节剂，以调节调节调节情绪，影响和认知的神经通路（ 212-214 ）。低水平的阿洛孕那醇酮与某些形式的抑郁和焦虑症的发病机制有关（ 215 ）。发现静脉注射制剂阿洛孕那醇酮有效，并被批准用于治疗产后抑郁症（ 216 ， 217 ），并且正在研究用于治疗其他抑郁症。类固醇5α-还原酶也参与皮质醇代谢和代谢疾病的发病机制（ 218 ）。

图 9.

5-α-二氢睾酮在男性中的作用。在这项随机试验中，18-50岁的健康男性接受了长效GnRH激动剂以抑制内源性睾丸激素。然后将他们随机分配到安慰剂或度他雄胺（类固醇5-α还原酶类型1和2的双重抑制剂）每日2.5mg，加上50，125，300或600mg睾酮庚酸盐每周20周（ 535 ）。无脂肪质量（上图）和腿部按压强度（下图）的变化与睾丸激素剂量有关，但在安慰剂组和度他雄胺组之间没有差异（ 535 ）。总睾酮（TT）水平的变化与无脂肪质量和腿部按压强度（右图）的变化之间的关系在分配到安慰剂或度他雄胺组的男性之间没有差异。经Bhasin等人，JAMA许可转载。2012 3 月 7;307（9）：931-9.

CYP19A1（芳香酶）在介导睾酮对肌肉的影响中的作用

对芳香酶敲除小鼠的研究表明，小鼠的脂肪量较高，肌肉质量较低，而P450连锁CYP19A1芳香化酶基因为空（ 219 ）。同样，具有CYP19A1突变的人类肌肉质量减少，脂肪量增加，并且表现出胰岛素抵抗（ 220 ）。来自这些自然实验的数据表明，睾酮芳香化为雌二醇在介导雄激素对身体成分的影响方面很重要。Finkelstein等人（ 221 ）最近研究了睾丸激素和雌二醇在调节肌肉和脂肪量以及性功能方面的相对作用。这些研究人员发现，当睾丸激素转化为雌二醇时，睾丸激素对瘦体重，肌肉大小和力量的影响没有显着减弱（ 221 ）。

睾酮调节脂肪量、脂肪分布和新陈代谢

睾酮是脂肪量和分布的重要调节剂。通过施用GnRH激动剂降低睾酮浓度会增加脂肪量，而性腺功能减退男性的睾酮施用可降低全身脂肪量（ 159 ， 222-224 ）。睾酮给药期间脂肪量的损失发生在附录和躯干中，并且均匀分布在浅表皮下和深腹内和肌间室之间（ 166 ， 223 ）。睾酮对全身脂肪量的影响与施用的睾酮剂量和循环睾酮浓度有关（ 166 ， 223 ）。

睾酮对脂肪量和新陈代谢的影响机制

睾酮对脂肪团的影响是通过CYP19A1编码的芳香酶（ 221 ）转化为雌二醇来介导的。具有CYP19A1灭活突变的男性的特征在于脂肪量增加，代谢综合征，肝脂肪变性和胰岛素抵抗（ 225-227 ）。雌二醇替代雄性芳香酶敲除小鼠逆转与雌激素缺乏相关的肥胖和代谢异常（ 228 ）。

睾酮通过多种机制途径调节脂肪组织质量和代谢。雄激素抑制多能间充质祖细胞的脂肪性分化;这些作用被雄激素受体阻滞剂比卡鲁胺（ 200 ， 201 ， 229 ）阻断。睾酮调节脂肪氧化，但似乎不影响甘油三酯在短时间内的分泌（ 230 ）.

睾酮在芳香化为雌二醇后，通过特定大脑区域的雌激素受体起作用，以调节饮食行为，能量消耗和脂肪组织代谢。特定大脑区域雌激素受体α（ER-α）的缺失与肥胖，吞咽过度和代谢减退有关（ 231 ）;雌二醇通过ER-α通过对不同下丘脑神经元的作用来调节进食行为和能量消耗（ 231 ）。通过选择性激动剂激活雌激素受体β（ER-β）抑制体重增加，肥胖，增加能量消耗和产热，并通过对肝脏中的异种生物和胆汁酸受体的直接作用逆转小鼠的肝脂肪变性（ 232 ）。

老年男性的睾丸激素和性功能

睾酮调节性功能

男性的性功能是一个复杂的过程，包括调节和性唤起的中心机制，以及肿胀，性高潮和射精的局部机制（ 233 ）。睾丸激素的主要影响是性兴趣和动机（ 233-238 ）。年轻雄激素缺乏男性的睾丸激素替代改善了广泛的性行为，包括性活动的频率，性白日梦，性想法，望的感觉，对性刺激的注意力和自发勃起（ 233 - 241 ）。Kwan等人（ 237 ）表明，雄激素缺乏症的男性性思维频率降低，总体性活动得分较低;然而，这些男人可以响应视觉色情刺激而勃起。性腺功能减退男性夜间肿胀发作的频率和持续时间较低 ;睾酮替代治疗增加了睡眠夹带的勃起的频率和持续时间（ 239 - 241 ）。虽然性高潮和射精都被认为是雄激素无关的，但性腺功能减退的男性射精量减少，他们的性高潮可能会延迟。

虽然性腺功能减退的男性可以达到勃起，但达到最佳刚度可能需要生理睾酮浓度。睾酮调节海绵平滑肌中的一氧化氮合酶活性（ 242 ）。睾丸切除术大鼠的睾酮给药增加血流量，并对海绵体平滑肌有营养作用（ 243 - 245 ）。

在雄性啮齿动物中，所有交配行为的测量都通过相对较低的睾丸激素水平来正常化，这些睾丸激素水平不足以维持前列腺和精囊重量（ 246 ， 247 ）。同样，在男性中，性功能维持在相对较低的血清睾酮正常水平（ 221 ， 238 ， 248 ）。睾酮对的影响通过其转化为雌二醇来介导（ 221 ）。

总和游离血清睾酮水平与，勃起功能和性活动与睾丸激素水平明确低和性功能障碍症状的老年男性呈正相关（ 114 ）。这些发现表明，低睾酮水平可能导致老年男性性功能受损。

勃起功能障碍和雄激素缺乏症是两种常见但独立分布的临床疾病，有时在同一患者中共存（ 112 ， 113 ， 233 ， 249 ）。性腺功能减退症是一种由雄激素缺乏症引起的临床综合征（ 16 ）;相反，勃起功能障碍通常是系统性血管病变的表现，通常起源于动脉粥样硬化。因此，雄激素缺乏和勃起功能障碍具有明显的病理生理学。8%至10%的中年男性出现勃起功能障碍，睾丸激素水平低（ 113 ， 249-251 ）。

睾酮治疗对低循环睾酮浓度老年男性性功能影响的临床试验

在开放标签试验中，睾酮治疗已被证明可以改善由于下丘脑，垂体或睾丸疾病引起的典型性腺功能减退症的年轻男性的性功能（ 159 ， 252 ）。然而，先前评估睾酮治疗对60岁及以上男性的益处的试验，与年龄相关的睾丸激素水平下降对性功能的影响，产生了不一致的结果（ 253 ），一些研究显示有所改善（ 254 ， 255 ），而其他研究表明没有明确的益处（ 23 ).这些先前研究中的不一致是由于几个因素造成的，包括样本量小，纳入了没有明显性腺功能减退或没有性症状的男性，纳入了患有异质性性功能障碍的男性，可变的治疗持续时间以及使用未经严格验证的结局评估工具。

在对有性症状和低睾酮水平（ 24，26 ， 161 ）的男性进行的睾酮安慰剂对照试验中，睾酮替代与总体性活动，性欲，勃起功能和性满意度的小幅但显着增加有关。对这些安慰剂对照试验的荟萃分析发现，性腺功能减退男性睾丸激素替代与 [ 标准化均数差（ SMD ）：0 . 17 ; 95% CI ， 0 . 01 ， 0 . 34 ] ，勃起功能（ SMD ：0 . 16 ; 95% CI ， 0 . 06 ， 0 . 27 ）和性满意度（ SMD ：0 . 16 ; 95% CI ， 0 . 01 ， 0 . 31 ）（ 256 ）的微小但显着增加有关。

TTrials的性功能试验确定了睾丸激素治疗1年对睾丸激素水平低的有症状，社区居住，老年男性≥65的性功能的疗效（ 26 ）。睾酮给药1年，将睾丸激素浓度提高到健康年轻男性的中度正常范围，与性活动，欲望和勃起功能的显着改善有关（ 257 ）。治疗效果往往随着时间的推移而减弱，对勃起功能的影响大大小于磷酸二酯酶5抑制剂报告的影响（ 258 ）。睾酮水平增加的幅度与性活动和欲望的改善有关，但与勃起功能无关（ 257 ）。没有明确的睾丸激素阈值水平。

睾酮不能改善睾丸激素水平正常且没有任何性症状的中年和老年男性的性功能（ 23 ）。睾酮替代疗法不能改善射精障碍男性的射精功能（ 259 ）。

据推测，睾酮给药可能会改善ED男性对选择性磷酸二酯酶抑制剂的勃起反应（ 260-262 ）。为了确定在磷酸二酯酶-5抑制剂中加入睾酮是否能改善勃起反应，我们在40至70岁的男性中进行了随机安慰剂对照试验（ 263 ），这些男性具有勃起功能障碍和低总睾酮<11.5 nmol / L（330ng / dL）和/或游离睾酮<173.5 pmol / L（50 pg / mL）。所有参与者最初都开始单独使用西地那非，并且根据他们在3至7周磨合期间的反应优化西地那非剂量（ 263 ）。然后将参与者随机分配到10g睾酮或安慰剂凝胶中，与优化的西地那非剂量联合使用14周（ 263 ）。单独施用西地那非与勃起功能域（EFD）评分和总和令人满意的性接触的显着增加有关（ 263 ）。然而，分配到睾酮加西地那非的男性EFD评分的变化与分配到安慰剂加西地那非的男性没有显着差异（ 263 ）。睾丸激素组和安慰剂组之间在总性接触和成功的性接触，生活质量和婚姻亲密关系方面的变化没有差异。即使在基线睾丸激素<250ng / dL或无糖尿病的男性亚群中，两组之间的EFD评分也没有显着差异（ 263 ）。另一项安慰剂对照试验针对对他达拉非无反应的勃起功能障碍男性进行，也没有显示分配到睾丸激素组的男性勃起功能比分配到安慰剂组的男性勃起功能改善更大（ 262 ）。因此，在随机试验中，在PDE5Is中添加睾酮并未显示可改善勃起功能障碍男性的勃起功能（ 262 ， 263 ）。

睾酮对性功能的影响概要

在低下的老年性腺功能减退男性中，睾酮治疗可改善、勃起功能和整体性活动。雄激素缺乏是低下障碍的重要原因（ 233 ）。因此，在减退障碍和勃起功能障碍的诊断评估中，应测量血清睾酮浓度，认识到低往往是多因素的 ;系统性疾病，关系和分化（关系中的个体保持其独特身份的能力）问题，抑郁症和许多药物可能是低下和性功能障碍的重要前因或促成因素。

睾酮对骨矿物质代谢的影响

雄激素缺乏症对骨量的影响

睾酮缺乏与骨量的进行性丧失有关（ 264-267 ）。在一项针对性犯罪者进行的研究中（ 264 ），手术睾丸切除术与骨矿物质密度的逐渐降低有关，其程度与绝经后女性相似。同样，通过施用GnRH激动剂，手术睾丸切除术或雄激素拮抗剂治疗前列腺癌引起的雄激素缺乏导致骨量损失（ 265-267 ）和骨折风险增加（ 268 ， 269 ），这与GnRH激动剂的剂量和睾酮抑制程度（ 270 ).在雄性大鼠中，通过施用雄激素受体拮抗剂进行手术睾丸切除术或雄激素阻断与骨量损失有关（ 271 ）。

在青春期发育完成之前发展的雄激素缺乏与皮质和小梁骨量减少有关（ 272 ， 273 ）。在青春期，骨吸积，骨长和厚度由性类固醇调节。在青春期，性激素减缓长骨生长并加速轴向生长。青春期前性激素缺乏允许持续的长骨生长并减缓轴向生长，导致更长的四肢和较短的躯干（太监比例）（ 274 ）。骨宽度的性别差异在青春期发育过程中也存在。男性通过骨膜骨形成增加骨宽度，女性主要通过内皮质分配增加骨宽（ 275 ）。体质性青春期延迟的年轻男性骨矿物质密度较低（ 276 ），2年后不会自发改善（ 277 ）。事实上，髋部骨折的男性已被证明具有较小的股骨头直径，这可能与青春期延迟有关（ 278 ）。因此，在青春期前或青春期前期缺乏性类固醇的个体可能最终出现次优的峰值骨量和终生骨折风险增加。同样，获得性雄激素缺乏症的男性的骨矿物质密度低于年龄匹配的对照组（ 155 ）。

睾酮治疗对年轻性腺功能减退男性骨骼影响的临床试验

健康、年轻、性腺功能减退男性的睾酮治疗与椎骨矿物质密度的显著增加有关（ 156 ， 279-283 ）。然而，睾酮替代治疗1-2年后，骨矿物质密度通常不会正常化（ 156 ）。这些睾丸激素试验中包含的一些性腺功能减退患者患有全垂体功能障碍，并且还患有生长激素缺乏症。对于恢复正常的骨矿物质密度，可能需要同时进行生长激素替代治疗。过量的糖皮质激素替代治疗也可能导致这些患者的骨质流失。此外，一些参与者在青春期发育开始和完成之前经历过睾丸激素缺乏症;在骨积累的关键青春期发育窗口期间发生雄激素缺乏的个体可能最终导致峰值骨量减少，并且睾酮给药可能无法将骨量恢复到真性腺年龄匹配对照中看到的水平。许多睾酮替代试验的持续时间不到3年，并且可能需要更长的睾酮给药时间才能最大限度地改善骨矿物质密度。事实上，Behre等人（ 279 ）报告说，即使在使用阴囊透皮贴剂进行睾丸激素治疗多年后，一些性腺功能减退男性的骨矿物质密度仍然继续增加，并达到了年龄匹配的真性腺对照的预期水平。

老年男性性激素浓度与骨质疏松症之间关系的横断面研究

性激素的年龄相关性下降与骨矿物质密度的年龄相关变化和骨质疏松性骨折风险增加（ 131-136 ， 284 ， 285 ）。患有髋部骨折的老年男性的睾丸激素水平低于年龄匹配的对照组（ 286 ）。生物可利用的睾酮水平已被发现比总睾酮水平更能预测骨折风险（ 287 ）。有趣的是，最近观察到内源性睾酮浓度与入射骨折之间存在U形关联，与较低或较高的睾酮相比，中端血浆睾酮水平与任何骨折和髋部骨折的发生率较低有关（ 288 ）。已发现患有骨质疏松症的男性的DHT水平低于没有骨质疏松症的男性（ 289 ）。在心血管健康研究中，通过液相色谱 - 串联质谱法测量睾丸激素和DHT水平，发现循环DHT而不是睾丸激素与男性髋部骨折风险呈负相关（ 290 ）。

在流行病学研究中，雌二醇水平与脊柱、髋部和桡骨远端的骨矿物质密度比总睾酮水平更强（ 132 ， 134 ， 135 ， 285 ）。生物可利用性雌激素低的男性发生非椎体骨折的风险增加，在生物可利用性雌激素低，生物利用度睾酮低以及SHBG高的患者中，非椎体骨折的风险进一步增加（ 287 ），这表明这些激素在骨折恢复力方面存在复杂的相互作用。孟德尔随机化分析发现，遗传确定的雌二醇水平增加与腰椎骨矿物质密度增加（ 291 ）和骨折风险降低（ 292 ）有关。CYP19A1等位基因与较高的雌二醇水平相关，与较高的骨矿物质密度相关（ 291 ）。

睾酮治疗对低循环睾酮浓度中老年男性骨骼影响的临床试验

早期对相对健康的老年男性睾丸激素替代的研究检查了睾丸激素对骨矿物质密度的影响，报告了不一致的结果（ 188 ， 189 ， 293 ， 294 ）。一项研究发现，试验中睾酮组的椎骨矿物质密度增加幅度大于安慰剂组，而另一项研究没有发现睾丸激素组和安慰剂组之间椎骨或股骨矿物质密度的变化有任何显着差异（ 294 ）。随机试验的荟萃分析发现，在使用肌内注射睾酮的试验组中，腰骨矿物质密度的增加明显大于安慰剂组（图10 ）（ 295 ）;透皮睾酮没有显著效果。

图 10.睾酮治疗对干预试验中骨骼健康的影响。在随机试验的荟萃分析中，图A显示了睾酮治疗对腰椎和股骨矿物质密度的影响（数据来自Tracz等人的荟萃分析，J Clin Endocrinol Metab. 2006;91（6）：2011-6;图改编自Spitzer等人， Nat Rev Endocrinol. 2013;9（7）：414-24）。图B和C显示了睾酮替代治疗12个月对体积骨矿物质密度的影响，以及通过定量计算机断层扫描评估的脊柱和髋部小梁，外周和整个骨的估计骨强度（经Snyder等人许可复制的数字JAMA实习生医学博士2017;177（4）：471-479）。

TTrials的骨骼试验使用定量计算机断层扫描确定了睾丸激素替代1年对睾丸激素水平低的65岁或以上男性对体积骨矿物质密度和骨强度的影响（ 296 ）。该试验发现，与安慰剂相比，睾酮组的体积骨矿物质密度和估计骨强度显着增加。具体而言，这些增加在脊柱中比髋关节最突出，在小梁中比在外周骨中更突出（图10 ）。在TTrials中观察到的对体积骨密度和骨强度的治疗效果与双膦酸盐和一些选择性雌激素受体调节剂试验中报告的影响相比是有利的。

T4DM试验的T4Bone子研究确定了24个月的睾酮治疗对50岁或以上男性骨微结构和骨矿物质密度的影响，这些男性使用高分辨率外周定量计算机断层扫描参加了基于社区的生活方式计划（ 297 ）。与安慰剂相比，睾酮治疗增加了胫骨和桡骨的皮质和总骨矿物质密度，以及两个部位的皮质面积和厚度。睾酮治疗也增加了腰椎的面积厚度（ 297 ）。

需要未来的研究来确定睾酮治疗的这些改善是否与睾丸激素水平低的老年男性骨折风险降低有关。

雄激素作用于骨骼的机制

睾酮通过几种机制增加骨量（ 298 ）。雄激素替代治疗的短期研究表明，骨形成标志物增加不一致，但骨吸收标志物减少更一致（ 283 ， 298-300 ）。这些观察结果表明，睾酮增加骨矿物质密度的部分原因是其芳香化为雌激素，从而抑制骨吸收。雌激素缺乏通过多种机制导致骨吸收和重塑增加。雌激素调节骨功能基本多细胞单元的激活频率，吸收期和形成期的持续时间以及破骨细胞募集（ 301 ）。雌激素在生长和成熟过程中对雄性和雌性小鼠骨骼的保护作用主要通过雌激素受体-α介导（ 302-308 ）。17β-雌二醇也被证明可以增加基于连接蛋白-43的细胞内通讯，其可能调节骨细胞中机械负荷的骨反应（ 309 ）。Dias及其同事发现，与安慰剂相比，用睾酮治疗12个月可以改善腰椎骨矿物质密度，但在同时使用阿那曲唑治疗的男性中则不然，这表明睾丸激素到雌激素的芳香化可能需要维持骨矿物质密度（ 310 ）。同样，最近的另一项研究发现，接受睾酮和阿那曲唑治疗16周的男性脊柱骨矿物质密度显着降低，这与睾丸激素剂量无关（ 311 ）。此外，睾酮剂量较低的治疗与骨转换标志物的更大增加有关;与阿那曲唑联合使用时效果明显更大。DHT通过NF-kB配体（RANKL）介导的作用在体外抑制破骨细胞的形成，与雌二醇相当（ 312 ）;DHT在抑制骨吸收方面的临床意义尚不完全清楚。

睾酮还直接刺激成骨细胞骨形成。雄激素受体已经在成骨细胞和间充质干细胞上得到证实（ 313 ）。睾酮刺激皮质骨形成（ 314 ）。硬化素由骨细胞分泌并抑制成骨细胞分化。发现硬化素与特发性骨质疏松症男性的总睾酮和游离睾酮呈阴性相关（ 312 ）。性腺功能减退的男性的血清硬化素水平高于真性腺男性，并且DHT通过AR介导的机制直接抑制培养的人骨细胞中硬化素的产生（ 315 ）。睾酮还刺激骨骼内几种生长因子的产生，包括IGF-1;这些生长因子可能有助于骨形成（ 316 ）。睾丸中的间质细胞除睾酮外还分泌胰岛素样肽3（INSL3）。据报道，INSL3 在特定人群中与硬化素呈阴性关联，并且 INSL3 下调培养的骨细胞中硬化蛋白的表达（ 317 ）。成骨细胞分泌的骨钙素通过GPRC6A受体作用于间质细胞，这表明骨睾丸串扰的可能反馈机制（ 318 ）。睾酮增加肌肉质量，这可能通过增加负荷间接增加骨量。睾酮可能通过非嗜血机制抑制成骨细胞的凋亡（ 319 ， 320 ）。除了对骨矿物质密度的影响外，睾酮还可能降低跌倒倾向，因为它对肌肉力量和反应时间有影响。

我们已经证明，睾酮对促红细胞生成具有剂量依赖性作用（ 321 ），可能是通过增加促红细胞生成素和减少铁调素（ 322 ）。造血细胞和骨细胞是相互依存的，并且在发育的不同阶段相互支持（ 323 ， 324 ）。雄激素缺乏似乎有利于造血前体分化为破骨细胞的命运（ 312 ），这与补充睾酮观察到的骨吸收减少一致（ 275 ， 287-289 ）。我们已经表明，在MrOS研究中，骨密度损失加速（>0.5%/年）的老年男性患贫血的风险增加（ 325 ），贫血会增加独立于骨密度的非脊柱骨折的风险（ 326 ）。在心血管健康研究的前瞻性分析中，我们最近表明，贫血男性和血红蛋白降低的男性患髋部骨折的风险增加（ 327 ）。低内源性睾酮水平与较低的血红蛋白（ 328 ）有关，这与睾丸激素补充剂是可逆的（ 329 ）。睾酮充足可能是男性健康造血生态位所必需的，然后能够支持有利于骨骼健康的微环境。

在男性中，雄激素和雌激素在调节骨吸收中均起着独立的作用（ 301 ）。通常认为，雌二醇水平高于10 pg/ml足以防止男性骨吸收增加和BMD降低（ 311 ）。

睾酮对骨骼的影响概要

睾酮替代治疗已被证明可以增加睾酮水平明显较低的老年男性的椎骨和股骨矿物质密度以及骨强度（ 16 ）。睾酮通过多种机制增加骨量。睾酮对雌激素的芳香化在调节男性骨骼健康方面起着重要作用。睾酮对骨折风险的影响尚未得到研究。

睾酮对认知功能的影响

睾酮在阿尔茨海默病病理生物学中的潜在作用

大量的临床前和流行病学数据显示，睾酮是大脑中内源性Aβ淀粉样蛋白积累的负调节剂，减弱tau磷酸化，减少神经炎症，对损伤和疾病发挥神经元保护作用，并促进神经元再生和连接。然而，由于下面讨论的原因，主要在没有认知缺陷或阿尔茨海默病神经病理学的社区居住的中年人和老年人中产生的随机试验数据尚无定论。

睾酮通过多种机制作为大脑中内源性Aβ淀粉样蛋白积累的负调节剂。雄性大鼠的手术睾丸切除术与大脑中Aβ淀粉样蛋白的积累增加有关;手术睾丸切除大鼠中Aβ淀粉样蛋白的积累可以通过DHT给药来预防，但不能通过雌二醇给药（ 349-351 ）。在雄性布朗 - 挪威大鼠中，与年龄相关的睾丸激素和DHT降低与Aβ淀粉样蛋白的大脑水平升高有关（ 350 ）。睾酮促进淀粉样蛋白前体蛋白（APP）转化为可溶性APP-α而不是β淀粉样蛋白。与这些发现一致，长期用睾酮治疗培养的皮质神经元和神经母细胞瘤细胞系导致可溶性sAPP-α的产生增加和Aβ淀粉样蛋白的产生减少（ 349 ）。睾酮对APP加工的这种影响部分是通过其芳香化成雌二醇（ 352 ）。）介导的。然而，有强有力的证据表明，通过直接雄激素受体（AR）介导的途径也进行了调解（ 350-353 ）。

在阿尔茨海默病的3XTg-AD小鼠模型中，3个月大时的睾丸切除术与6个月大时海马CA1，杏仁核和亚孕中Aβ淀粉样蛋白的积累显着增加有关（ 352 ， 353 ）。睾丸切除小鼠的 DHT 治疗可防止Aβ淀粉样蛋白的积累以及自发替行为的恶化（ 353 ）。DHT还减少了AD的睾丸切除三重转基因小鼠模型中的Tau磷酸化（ 352 ）。雄激素上调神经肽素的表达，脑啡肽酶是催化神经元细胞中Aβ淀粉样蛋白降解和清除的酶（ 354 ）并减少Aβ淀粉样蛋白积累（ 355 ）。

睾酮也会减弱 AD 样 tau 病理。在gonadectomized小鼠中，睾酮和雌二醇减少tau磷酸化（ 356 ， 357 ）。雄激素还可以减少由急性热休克和独立于雌二醇的雄性大鼠损伤引起的tau磷酸化（ 358 ）。

睾酮在许多大脑区域发挥神经保护作用。雄激素在机械损伤和疾病相关毒性后促进神经发育期间以及成人大脑中的神经元活力（ 359-361 ）。睾酮在轴突变术后保护脊髓中的运动神经元（ 359-361 ）。在这个实验模型中，睾酮治疗加速神经再生的速度并减弱神经元的损失（ 359 ， 360 ， 362-364 ）。

睾酮在AD中易受神经变性影响的大脑区域的一生中发挥神经保护作用（ 365-368 ）。因此，在培养的神经元中，睾酮减少由氧化应激和Aβ淀粉样蛋白诱导的神经元凋亡（ 369-371 ）。

睾酮促进神经元生长、连接和功能。睾酮增加神经突起和突触形成促进细胞间通讯（ 372-375 ）。睾酮还具有非基因组效应，并影响血清素，多巴胺，乙酰胆碱和钙信号传导（ 376-378 ）。雄激素受体在大脑中表达，雄激素在发育过程中对大脑组织的影响可能直接通过AR介导。睾酮的一些额外作用通过其转化为雌二醇来介导。

睾酮还对神经炎症发挥保护作用。睾丸切除术和致肥胖饮食都与中年雄性大鼠大脑皮层中促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的表达水平增加有关（ 370 ）。通过睾酮补充剂可以防止去势诱导的促炎细胞因子TNFα和IL-1β效应的上调（ 370 ）。在体外混合神经胶质细胞培养物中观察到睾酮对促炎细胞因子表达的类似刺激作用（ 370 ）。5α二氢睾酮通过雄激素受体依赖性抑制核因子κB激活来抑制白细胞介素-1α或肿瘤坏死因子α诱导的促炎细胞因子产生（ 371 ）。低睾酮也与阉割雄性大鼠坐骨神经巨噬细胞浸润增加有关（ 371 ）。睾酮对神经炎症的这些保护作用的机制尚不清楚，但似乎需要雄激素受体和雌激素受体介导的途径（ 371 ）。

睾酮水平与认知功能和AD病理学关联的流行病学数据

一些但不是所有的流行病学研究发现低循环睾酮水平与AD之间存在关联（ 346 ， 379-384 ）;游离睾酮水平与AD风险之间的关系似乎比总睾酮与AD之间的关系更强（ 346 ）。睾酮和AD之间关联的强度受载脂蛋白ε4基因型的影响，载脂蛋白ε4基因型是AD的遗传危险因素（ 380 ）;与没有ε4等位基因的男性相比，具有一个或多个ε4等位基因的男性具有较低的睾酮水平和更高的AD风险（ 380 ）。

在巴尔的摩衰老纵向研究（ 346 ）的男性参与者的纵向随访中，基线时健康并出现AD临床诊断的男性游离睾丸激素水平显着低于未发生AD的男性。与年龄相关的循环游离睾酮水平下降比AD的临床诊断早了近10年（ 346 ）。

Rosario等人（ 384 ）发现，低脑水平的睾丸激素与男性AD风险增加有关。在来自神经病理学正常男性的人类死后脑组织中，睾酮的组织水平而不是E2显示与年龄相关的下降（ 384 ）。与控制年龄后的神经病理学正常病例相比，AD病例的脑组织睾丸激素水平显着降低（ 384 ）。

流行病学调查显示，循环睾酮水平与年龄相关性认知功能变化的相关性一致认为，雄激素对认知功能的影响是特定于领域的。一般来说，睾酮水平低的男性在言语流利度，视觉空间能力，言语记忆和执行功能测试中的表现不如睾丸激素水平正常的男性（ 121 ， 122 ， 385-388 ）。研究结果的一些不一致可能与研究人群的异质性，研究之间认知评估缺乏标准化，睾酮免疫测定的不准确和不精确以及使用睾丸激素水平的可变阈值来定义"低"有关。一些研究表明睾丸激素水平与认知功能之间存在曲线关系;低睾酮水平和高睾酮水平都与较差的功能有关，这表明可能存在优化认知表现的最佳水平（ 386 ）。

临床试验数据

在AD男性中尚未进行过足够剂量的睾酮替代药物随机安慰剂对照试验（ 389-392 ）。关于睾酮对认知影响的临床试验数据提供了相互矛盾的结果;这些试验受到以下因素的限制：规模小，纳入的男性明显性腺功能减退、无认知障碍或AD神经病理学，以及使用与AD表型无直接关系的结局。一些研究报告了言语记忆和视觉空间技能的改善，而另一些研究则没有发现效果（ 389 ， 391-393 ）。

睾酮试验是一组7项协调试验，这些试验针对睾丸激素水平明确较低的社区老年男性，使用液相色谱串联质谱法（LC-MS / MS）测量，对延迟段落召回没有显着影响 - 试验的主要结果（ 26 ， 390 ）。对TTrials数据的事后分析显示执行功能略有但显着改善（ 390 ）。TTrials具有良好试验设计的许多特征 - 受试者的前瞻性分配，平行组，盲法和高保留率，但AD的进展不是试验的主要目标（ 26 ）。该试验为期一年的时间不足以评估对认知功能或AD病理学的临床意义测量的影响。该试验不包括任何AD病理学的测量，包括Aβ淀粉样蛋白或Tau蛋白或AD的血液或CSF标志物。这项进行良好的试验的受试者不是根据认知缺陷或AD风险前瞻性地选择的。在AD认知障碍男性中，一些为期6周至6个月的小型睾酮补充研究（样本量从11到47不等）报告了言语和空间记忆的适度改善，但样本量小，干预持续时间短，资格标准可变，纳入没有确诊AD的男性，以及纳入睾丸激素水平正常的男性限制了这些数据的可解释性（ 391 ，（见392 ）。

在一项双盲随机安慰剂对照试验中，Huang等人研究了睾酮给药3年对60岁及以上睾丸激素水平低或低正常男性的大型队列（n = 280）中认知功能多个领域的影响（ 394 ）。在这项针对年龄较大、认知健康的男性的试验中，睾丸激素给药与认知功能任何领域的显著改善无关（图11 ）。这些发现与最近在睾丸激素水平低的65岁及以上（n = 493）老年男性中进行的另一项安慰剂对照临床试验相似，该试验表明，睾酮治疗1年与改善认知功能或记忆力无关（图11 ）（ 390 ）。仅限于具有最小认知障碍的男性的敏感性分析也没有发现睾丸激素组和安慰剂组之间认知测量的显着差异（ 390 ）。

图 11.睾酮治疗对老年男性认知领域的影响。

左图显示了TEAAM试验（治疗36个月）中睾酮治疗对视觉和言语记忆，空间能力和执行功能的长期影响。数据显示为基线和随机化后认知功能测试分数，按组和研究访问。误差线是平均评分的95%CI，p值用于治疗效果之间的估计差异，控制基线值，年龄和教育程度（该图改编自Huang等人J Clin Endocrinol Metab. 2018;103（4）：1678-1685。右图显示了在TTrials的认知功能试验中，认知领域中年龄相关记忆障碍的男性从基线到6个月和12个月的调整平均变化（持续时间为12个月;图改编自Resnick等人JAMA. 2017;317（7）：717-727）。

睾酮对认知的影响概要

尽管有可靠的临床前数据表明，睾酮是大脑中内源性Aβ淀粉样蛋白积累的负调节剂，减弱tau磷酸化，减少神经炎症，对损伤和疾病发挥神经元保护作用，促进神经元再生和连接，一些流行病学证据表明睾酮水平下降会增加临床AD事件的风险，关于睾酮对认知影响的随机试验数据非常模糊。在没有认知缺陷或AD神经病理学的社区居住的老年人中，随机临床试验没有发现认知功能的临床意义改善。调查结果的不一致还不能被解释为没有效果的确凿证据。先前研究的局限性包括样本量有限，纳入没有明显认知缺陷或AD神经病理学的男性，使用在AD或痴呆背景下没有临床意义的各种神经心理学测试;在临床试验中使用不同的方案。睾酮治疗对认知障碍男性临床重要结局的影响尚未得到研究。睾酮替代治疗男性认知障碍（如阿尔茨海默病患者）的疗效需要在更大规模的随机对照试验中进一步研究。

睾酮对情绪，能量和健康相关生活质量的影响

循环睾酮浓度与男性重性抑郁障碍的关系并不一致。相反，睾酮水平似乎与晚年低度持续性抑郁症（心境恶劣）有关。干预试验未能证明重度抑郁症患者的统计学意义或临床意义改善（ 399 ）。安慰剂对照试验对难治性抑郁症男性的睾酮也未始终如一地显示睾酮的有益作用（ 399-402 ）。一项随机试验的荟萃分析显示，与安慰剂治疗的男性相比，接受睾酮治疗的男性抑郁症状有适度改善（ 403 ），但没有令人信服的证据表明睾丸激素治疗可以诱导重度抑郁症男性缓解（ 404 ）。两项针对心境恶劣男性的小型试验报告称，与安慰剂治疗的男性相比，睾丸激素治疗男性的抑郁症状改善更大。需要有足够能力的长期随机试验来确定睾酮替代疗法是否能诱导晚期低度持续性抑郁障碍（心境恶劣）老年性腺功能减退男性的缓解。

有轶事证据表明，雄激素可以改善能量并减少疲劳感（ 407 ）。睾酮给药增加血红蛋白和红细胞质量，刺激2，3 DPG浓度，从而有利地改变氧 - 血红蛋白解离曲线以改善更大的氧气输送，并诱导肌肉毛细血管。此外，睾酮刺激线粒体生物发生和线粒体质量（ 410 ）。所有这些适应性有望改善肌肉的净氧气输送，改善有氧运动表现，并降低疲劳性。睾酮对疲劳和活力的影响已经在一些随机试验中进行了研究。总睾酮和游离睾酮的内源性水平与性功能障碍，活力减弱和/或行动不便的老年性腺功能减退男性的活力没有显着相关性（ 114 ）。在TTrials的活力试验中，睾丸激素治疗1年并没有改善使用慢性疾病治疗功能评估（FACIT）量表测量的活力低的老年男性的活力，但接受睾丸激素的男性确实报告了情绪的小幅但有统计学意义的改善。这些发现与其他随机对照研究一致，显示睾酮治疗对疲劳和健康相关生活质量没有明显益处。

超生理剂量的雄激素类固醇，如运动员和娱乐健美运动员滥用的类固醇，与对挑衅情况的积极反应（ 411 ），杨躁狂量表得分增加以及某些人的情感和精神障碍有关（ 412 ）;这些不良反应尚未报道与生理睾酮替代治疗有关。

通过改善身体和性功能的某些方面，睾丸激素补充剂可能有望改善与健康相关的生活质量.然而，只有少数小型试验评估了睾丸激素对健康相关生活质量的影响。一项针对少数随机试验的系统评价并未显示与健康相关的综合生活质量评分有显著改善，但睾酮治疗可改善 MOS SF-36 物理成分的评分（ 16 ， 159 ）。

老年男性睾酮管理的风险

对于患有典型性腺功能减退症的健康、年轻、雄激素缺乏男性，短期给予睾酮与相对轻度不良反应（如痤疮、皮肤油腻和乳房压痛）的低频率相关。然而，老年男性补充睾酮的长期风险在很大程度上是未知的。老年男性有几个独特的考虑因素可能会增加他们服用睾丸激素的风险。在任何剂量的睾酮治疗中，老年男性的血清总睾酮和游离睾酮浓度都高于年轻男性，这是由于老年男性的睾丸激素清除率降低（ 61 ）。老年男性对睾丸激素给药的反应表现出更大的血红蛋白和血细胞比容增量（ 321 ），调整睾丸激素剂量。老年男性对睾酮给药的反应性改变可能使他们容易受到更频繁的不良事件的影响，例如红细胞增多症，或在年轻性腺功能减退男性中未观察到的独特不良事件。前列腺癌、良性前列腺肥大和心血管疾病等可能因睾酮给药而加重的疾病的基线患病率在老年男性中较高。因此，任何一个方向的风险微小变化都可能产生巨大的公共卫生影响。此外，虚弱的老年人中共病状况的聚集可能使这些男性比健康的年轻性腺功能减退男性更容易受到睾丸激素治疗的不良影响。

睾酮给药的禁忌症包括前列腺癌或乳腺癌病史（ 16 ）。良性前列腺肥大本身不是禁忌证，除非它与严重症状相关，如IPSS症状评分大于21所示。对于基线血细胞压积大于50%，严重未经治疗的睡眠呼吸暂停或伴有III级或IV级症状的充血性心力衰竭的男性，未经事先评估和治疗，不应给予睾酮（ 16 ）。睾酮抑制精子发生，不应该给考虑在不久的将来生孩子的男性开处方。

睾酮给药的风险包括痤疮，皮肤油性，红细胞增多症，诱导或加重睡眠呼吸暂停，腿部水肿，短暂的乳房压痛或肿大，以及基线精子发生的可逆抑制（ 16 ）（表2 ）。先前在口服 17-α 烷化雄激素时报道过的肝酶、肝肿瘤和肝紫癜病异常，但未在透皮或可注射睾酮制剂的替代剂量下观察到。关注和不确定性的两个主要领域是长期睾丸激素给药对前列腺癌和主要不良心血管事件的影响。

表 2.睾酮替代治疗对老年男性的潜在不利影响

有证据表明与睾酮给药相关的不良事件

1.
红细胞增多症
2.
痤疮和油性皮肤
3.
亚临床前列腺癌的检测
4.
转移性前列腺癌的生长
5.
精子产生和生育能力下降

有微弱证据表明与睾酮给药相关的潜在不良事件

1.
男性乳房发育症
2.
男性型秃顶（家族性）
3.
乳腺癌的生长
4.
诱导阻塞性睡眠呼吸暂停恶化

配方特异性不良反应

1.
口服片剂（不推荐）

对肝酶和高密度脂蛋白胆固醇（甲基睾酮）的影响

2.
颗粒植入物

-.感染，颗粒挤出
3.肌内注射

情绪或波动
注射部位疼痛
注射后立即咳嗽发作

4.
透皮贴片

贴剂应用部位的皮肤反应

5.
透皮凝胶

潜在风险
应用部位的皮肤刺激和异味
粘性、缓慢干燥、滴落

6.
睾酮片

口味变化
牙龈刺激

经内分泌学会指南的许可改编为性腺功能减退症男性睾丸激素治疗：Bhasin et al J Clin Endocrinol Metab 2018;103（5）：1715-1744。

睾酮对动脉粥样硬化性心脏病风险的影响

睾酮补充剂对心脏病风险的长期影响仍然未知，并且一直是争论的主题（ 145 ， 413-417 ）。睾酮的一些已知影响，如血细胞比容增加，血浆HDL胆固醇的抑制以及盐和水潴留，可能会增加心血管风险。其他一些影响，如睾丸激素的血管扩张剂对冠状动脉的作用，导致冠状动脉血流量增加，全身和腹部脂肪量减少，以及改善臂反应性，可能被认为是有益的。睾酮对凝血的影响是复杂的;睾酮给药与刺激抗凝血剂和促凝血蛋白有关。

雄激素对血浆脂质的影响

中年男性的横断面研究发现血清睾酮水平与血浆HDL-胆固醇浓度之间存在正相关关系。男性睾酮水平较低与致密LDL颗粒（ 418 ），甘油三酯（ 421 ， 422 ）和血栓前因素（ 423 ）水平较高有关。

雄激素补充剂对血浆脂质的影响取决于剂量，给药途径（口服或肠胃外），雄激素的类型（可芳香或不可芳香）和受试者群体（无论年轻还是年老，以及性腺功能减退与否）。超生理剂量的睾酮和非芳香化雄激素经常被健美运动员使用无疑会降低血浆HDL-胆固醇水平（ 424-427 ）。然而，在老年男性中给予睾酮的替代剂量仅与血浆HDL-胆固醇的适度减少或没有变化相关，并且对巨噬细胞的胆固醇排出容量没有显着影响（ 431 ），表明HDL功能保留。

雄激素和其他心血管危险因素

横断面研究发现，循环睾酮浓度与组织纤溶酶原激活剂活性之间存在正相关关系（ 432 ），睾酮与纤溶酶原激活剂抑制剂-1活性、纤维蛋白原和其他一些血栓前因子之间存在负相关关系（ 432 ），提示睾酮具有抗血栓形成作用。然而，睾酮会增加血细胞比容（ 433 ），以及嗜中性粒细胞，单核细胞和血小板计数（ 434 ）。在男性中，较高的中性粒细胞计数 - 即使在正常范围内 - 也与心血管疾病有关（ 435 ）。同样，正常范围内较高的单核细胞计数被认为是冠状动脉斑块形成和心血管死亡率的危险因素（ 436 ）。此外，睾酮给药增加人血小板上的血栓素A2受体密度，增加血小板离体聚集性（。观察性研究尚未发现睾酮治疗与静脉血栓栓塞风险之间存在一致关系，尽管一项研究报告称，在开始睾酮治疗后的头几个月内，静脉血栓栓塞风险略有增加（ 439 ）。

横断面研究报告了关于内源性睾酮水平与炎症标志物相关性的相互矛盾的发现。睾酮的干预试验通常没有发现睾酮对炎症标志物的显着影响（ 430 ， 450 ）。甚至超生理剂量的睾酮也被发现不影响C反应蛋白（ 451 ）。同样，一项前瞻性队列研究没有发现接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌男性炎症标志物的显着变化。

雄激素和冠状动脉疾病

正常范围内睾酮的变化是否与冠状动脉疾病的风险相关仍存在争议。在Alexandersen审查的30项横断面研究中（ 145 项），18项报告了冠心病男性的睾丸激素水平较低，11项在对照组和患有冠状动脉疾病的男性中发现了相似的睾丸激素水平，1项发现DHEAS水平较高。前瞻性研究未能揭示总睾酮水平与冠状动脉疾病的关联。颈总动脉内膜介质厚度是全身动脉粥样硬化的标志物，与循环睾酮水平呈负相关（ 150 ）。

一项介入性研究（ 456 ）报道，口服睾酮十一酸酯可改善冠心病患者心绞痛。睾酮输注可急性改善犬模型和冠状动脉疾病男性的冠状动脉血流量（ 457-463 ）。短期给予睾酮对患有冠状动脉疾病的男性运动诱导的心肌缺血有益（ 462 ）。这种作用可能与睾酮对冠状动脉的直接血管扩张作用有关，导致冠状动脉血流量增加。睾酮替代治疗已被证明可以增加1mm ST段抑郁的时间（ 460 ）。然而，在另一项研究中，安慰剂组或睾酮组在心率峰值、收缩压、最大心率压力积、灌注成像评分或ST段抑郁发作方面没有差异（ 462 ）。Yue等人（ 463 ）报道，睾酮通过钾电导诱导兔冠状动脉内皮非依赖性松弛。睾酮是一种有效的血管扩张剂;它在体外诱导人主动脉内皮细胞中的一氧化氮合成（ 464 ）。睾酮已被证明是L型Ca的抑制剂2+渠道。在转染α的人体细胞中1C人心血管L型钙亚基2+通道，睾酮抑制这些钙通道，其效力与二氢吡啶钙通道阻滞剂相似（ 465 ）。

补充睾酮对动脉粥样硬化进展的影响

在一些动物模型中，睾丸切除术加速和睾酮给药延缓动脉粥样硬化发生进展（ 466 ）。在这种临床前模型中，睾酮对主动脉粥样硬化的保护作用是通过血管壁中的CYP19A1转化为雌二醇来介导的（ 466 ）。

两项大型安慰剂对照试验评估了睾酮治疗对中年和老年男性动脉粥样硬化进展的影响。睾酮对老年男性动脉粥样硬化进展的影响（TEAAM）试验使用颈总动脉内膜中层厚度（CCA-IMT）的超声测量和使用MDCT测量的冠状动脉钙评分，确定了睾酮治疗对颈总动脉亚临床动脉粥样硬化进展的影响。TEAAM试验的参与者是308名男性，60岁及以上，总睾酮在100至400ng / dL之间或游离睾酮低于50 pg / mL（ 23 ）。男性被随机分配每天接受75毫克透皮睾酮凝胶或安慰剂凝胶，并接受3年。随机分配到睾酮组和安慰剂组的男性之间，CCA-IMT的进展和冠状动脉钙评分均无差异（图12 ）（ 23 ）。

图 12.睾酮给药对动脉粥样硬化进展的影响。图A和B显示了TEAAM试验的数据（Basaria等人JAMA. 2015;314（6）：570-81;经JAMA许可转载的图）图C显示了TTrials心血管试验的数据（数据来自Budoff等人JAMA. 2017;317（7）：708-716;图改编自Gagliano-Jucá & Basaria， Asian J Androl. 2018;20（2）：131-137）。

在TTrials的心血管试验中，138名血清总睾酮低于275 ng / dL的男性接受睾酮凝胶或安慰剂凝胶一年，并通过冠状动脉计算机断层扫描血管造影评估非钙化和钙化冠状动脉斑块体积的进展以及冠状动脉钙评分（ 467 ).与TEAAM试验的结果一致，在干预一年内，睾酮组和安慰剂组之间冠状动脉钙评分的变化没有差异。然而，在分配到睾丸激素组的男性中，非钙化斑块体积（主要终点）的增加显着大于分配到安慰剂组的男性（图12 ）（;两组间非钙化斑块体积存在基线差异。这些发现对心血管风险的临床影响仍有待确定。

睾酮和心律失常

睾酮在心脏电生理学中具有重要作用（ 468 ）;它增加了来自人类乙醚-a-go-go相关基因（hERG）（的钾电流，并抑制去极化延迟钙电流（我达克)，及其影响我达克比hERG更有意义（。这些影响导致心室心肌细胞复极时间缩短，这在心电图中可见为心率校正QT间期（QTc）的缩短。事实上，横断面研究观察到血清睾酮水平与QTc持续时间之间存在阴性关联（ 472 ）。此外，在睾酮替代男性睾酮水平低的随机试验中，睾酮治疗缩短了社区居住的老年男性（和慢性心力衰竭男性（的QTc持续时间。同样，在一项前瞻性队列研究中，与未接受治疗的前列腺癌男性相比，前列腺癌男性的雄激素剥夺治疗与QTc延长相关（ 475 ）。由于QTc延长与室性快速性心律失常（尖端扭转型室性心律失常）和心源性猝死的风险增加有关，因此雄激素剥夺治疗与心律失常，心脏传导障碍和猝死的风险增加也就不足为奇了（ 479 ， 480 ）。对欧洲药物警戒数据库的小型病例系列研究和分析得出结论，"导致男性性腺功能减退症的条件或药物与尖端扭转型室性心动过速有关"，并且"用睾酮替代疗法纠正性腺功能减退症可以治疗或预防尖端扭转型室性心动过速"。

横断面研究还将男性低雄激素水平与心房颤动风险增加联系起来（ 482-484 ），与未经治疗的性腺功能减退男性相比，睾酮替代治疗使睾酮水平正常化与心房颤动发生率降低有关。这些发现需要在随机试验中得到证实。

睾酮对主要不良心血管事件（MACE）的影响

迄今为止，没有足够大或持续时间足够长的随机试验来确定睾酮治疗对MACE的影响（ 416 ）。随机睾丸激素试验中报告的MACE频率一直很低 - 甚至低于受试者年龄和共病的预期。一项关于老年男性睾酮的随机试验（TOM 试验）因分配到睾丸激素的男性的心血管相关事件发生频率高于分配到安慰剂的男性（ 22 ），因此提前停止，这加剧了对虚弱老年男性睾酮心血管安全性的担忧。与招募相对健康的老年男性的许多其他老年男性睾丸激素试验相比，TOM试验的参与者具有高慢性病患病率，如心脏病，糖尿病，肥胖，高血压和高脂血症（ 22 ）。75岁或以上的男性和正在治疗睾丸激素水平高的男性似乎患心血管相关事件的风险最大。在二级分析中，发现这些事件与血清游离睾酮和雌二醇水平的变化有关（ 488 ）。TOM试验中使用的睾丸激素剂量高于先前一些试验中使用的睾丸激素剂量，但与其他一些试验中使用的睾丸激素剂量不同或更低。心血管事件数量少，临床意义不同。TOM试验不是为心血管事件而设计的;因此，心血管事件不是预先指定的终点，也没有以标准化的方式收集，也没有前瞻性地进行裁决。此外，许多心血管事件不是MACE。

在TOM试验中观察到的睾酮治疗的老年男性中较高的心血管不良事件发生率在最近发表的两项持续时间较长的较大试验中没有重现;在TEAAM试验中，干预3年内主要不良心脏事件的发生率在各组之间相似。同样，在TTrials中，两组在一年的治疗期间MACE（心肌梗塞，中风或与心血管疾病有关的死亡）的数量相似，每组中有七名男性经历事件（ 26 ）。TEAAM和Trials中的MACE数量太少，无法对睾丸激素治疗对MACE的影响进行强有力的推断。

衰老中肌肉和新陈代谢的荷尔蒙调节剂（HORMA）试验报告说，接受睾丸激素治疗的男性血压升高明显高于接受安慰剂治疗的男性。睾酮给药导致盐和水潴留，可诱发水肿并加重先前存在的心力衰竭。

已经发表了几项随机睾酮试验的荟萃分析（ 413 ， 486 ， 487 ， 491 ， 492 ）;然而，这些荟萃分析受到大多数试验规模小、研究人群异质性、不良事件报告质量差以及许多试验治疗持续时间短的限制。迄今为止，没有一项睾酮试验有足够的动力来充分评估安全性结局。各研究对不良事件报告的严格程度差异很大。除TTrials外，MACE在大多数审判中均未得到严格确定或裁决。

随机睾酮试验的荟萃分析（ 487 ， 491-494 ）和电子病历数据的回顾性分析（ 495-498 ）也产生了不一致的发现。这些荟萃分析和药物警戒研究受到许多局限性，这些局限性是电子病历数据回顾性分析所固有的。这些研究包括异质性人群，并且在干预持续时间和研究设计方面存在差异。他们使用可变定义和心血管结局的确定。心血管事件没有预先指定，没有前瞻性收集，也没有被裁定。治疗适应症、治疗方案、治疗睾酮水平和暴露情况因研究而异。这些研究还存在潜在的残留混杂，因为分配到睾酮治疗的患者与基线心血管危险因素的比较者不同。由于这些固有的局限性和研究结果的不一致，这些流行病学研究不允许对睾丸激素治疗与死亡率和心血管结局之间的关系进行强有力的推断。

睾酮对心血管风险的影响概要

睾酮替代疗法对MACE的长期影响尚不清楚。FDA进行了广泛的审查，并得出结论："这些研究......具有显着的局限性，削弱了它们在确认睾酮与不良心血管结局之间因果关系的证据价值"。尽管如此，FDA指示制药公司在药物标签中添加有关使用睾丸激素可能增加心血管事件风险的信息。欧洲药品管理局进行的一项独立审查也发现，没有一致的证据表明，与性腺功能减退男性的睾丸激素治疗相关的冠心病风险增加。需要对睾酮替代疗法对MACE的影响进行长期随机试验，这些试验尤其重要，因为即使发病率的微小变化也可能对公共卫生产生重大影响。

目前正在进行一项大型随机安慰剂对照试验，研究睾酮替代疗法对睾酮替代疗法对睾酮水平低且睾酮缺乏一种或多种症状的45至80岁男性的主要不良心血管事件发生率的影响，这些症状的心血管事件风险增加（TRAVERSE试验， NCT03518034 ).在这项针对6，000多名男性的试验中，干预持续时间长达5年。疗效结局包括经判断的临床骨折、低度持续性抑郁障碍（心境恶劣）的缓解、糖尿病前期进展为糖尿病、贫血的纠正以及整体性活动、和勃起功能。这项随机、安慰剂对照试验提供了一个历史性的机会，可以促进我们对中年和老年性腺功能减退男性睾酮替代治疗的心血管安全性和长期疗效的理解。

睾酮、糖尿病和代谢综合征

自发性（ 156 ）和实验诱导（ 222 ）雄激素缺乏与脂肪量增加有关，睾酮替代与睾丸激素水平低的老年男性的脂肪量减少有关（ 16 ）。在流行病学研究中，低睾酮水平与较高的腹部肥胖水平相关（ 499 ， 500 ）。睾酮给药促进中年男性腹部脂肪组织中甘油三酯的动员（ 501 ）。大鼠手术去势会损害胰岛素敏感性;生理睾酮替代治疗逆转了这种代谢紊乱（ 502 ）。然而，高剂量的睾酮会损害阉割大鼠的胰岛素敏感性（ 502 ），这表明存在双相关系，其中低睾酮水平和高睾酮水平都会损害胰岛素抵抗。雄激素增加胰岛素非依赖性葡萄糖摄取（ 503 ）并以区域特异性方式调节LPL活性（ 504 ）。

与对照组相比，2型糖尿病男性的睾丸激素水平较低。低总睾酮水平与较低的胰岛素敏感性以及社区居住男性横断面和纵向2型糖尿病和代谢综合征的风险增加有关。然而，游离睾酮和2型糖尿病的关联不一致;一些研究报告了弱关系（ 509 ， 510 ， 512 ），而其他研究则未能找到任何关系（ 508 ， 514 ）。循环性激素结合球蛋白（SHBG）和一些 SHBG 多态性也与 2 型糖尿病的风险呈负相关。例如，具有SHBG单核苷酸多态性（SNP）的 rs6257和rs179994 变异等位基因的个体具有较低的血浆SHBG水平和较高的2型糖尿病风险（ 521-524 ）。同样，具有 rs6259 变体的个体具有较高的SHBG水平和较低的2型糖尿病风险（ 524 ）。我们对参与马萨诸塞州男性老龄化研究（ 525 ）的男性进行了纵向分析，这是一项针对40-70岁男性的基于人群的研究（图13 ），以评估SHBG是否是T2DM的独立预测因子（ 526 ）。在调整年龄、体重指数、高血压、吸烟、饮酒和体力活动后，2型糖尿病患病风险比为SHBG中SD每降低2.0，总睾酮SD降低1.29（ 525 ）。游离睾酮与2型糖尿病没有显着相关性。T2DM风险与SHBG的强相关性即使在对游离睾酮进行额外调整后仍然存在。SHBG多态性与2型糖尿病的关联表明SHBG在2型糖尿病的发病机制中具有潜在作用。在对英国生物银行数据的孟德尔随机化分析中，在调整SHBG水平后，遗传确定的游离睾酮水平与2型糖尿病的风险以性别二态性方式相关;遗传确定的游离睾酮水平低的男性患2型糖尿病的风险增加，而遗传确定的游离睾酮水平低的女性患2型糖尿病的风险降低（ 527 ）。

图 13.在马萨诸塞州男性衰老研究（MMAS）中，SHBG的循环浓度，但不是总睾酮或游离睾酮，与糖尿病事件的风险前瞻性相关。在对马萨诸塞州男性衰老研究数据的前瞻性分析中，总睾酮（左图）和游离睾酮（中间图）与糖尿病事件风险没有显着关联。在纵向分析中，只有SHBG浓度与糖尿病事件相关。经Lakshman等人许可转载自J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65（5）：503-9。

介入性研究得出的结果不一致。由给予GnRH激动剂或拮抗剂引起的急性和严重雄激素缺乏使胰岛素敏感性的测量恶化;特发性低促性腺激素性腺功能减退症男性（ 528 ）睾酮治疗的急性戒断和前列腺癌男性雄激素剥夺治疗与胰岛素敏感性的恶化有关。正在接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者患2型糖尿病和代谢综合征的风险增加。在TIMES2研究（ 532 ）中，患有2型糖尿病和/或代谢综合征的男性被随机分配到2%睾丸激素凝胶或安慰剂凝胶6个月。与安慰剂相比，随机分配到睾酮组与性功能和血浆脂质水平的改善有关。然而，血红蛋白酶的变化1c各组之间水平没有差异。与安慰剂相比，胰岛素抵抗（HOMA-IR）的稳态模型评估（HOMA-IR）是胰岛素抵抗的标志物，在分配睾丸激素的男性中略有改善（ 532 ）。Dhindsa等人报道了在低促性腺激素性腺激素24周的2型糖尿病男性中，睾酮替代治疗可改善胰岛素敏感性。总体而言，研究未能显示糖尿病结局的改善或胰岛素敏感性测量的一致变化，尽管干预性试验发现全身脂肪和腹部脂肪持续减少。事实上，在TEAAM试验中，3年的睾酮补充剂降低了血清睾酮浓度低或低正常社区老年男性的脂肪量，但并未改善胰岛素敏感性（图14 ）。T4DM试验是迄今为止进行的最大睾丸激素试验之一，评估了50至74岁男性睾酮治疗2年对葡萄糖耐量受损或新诊断的2型糖尿病以及参加生活方式计划的血清睾酮浓度低于404 ng / dL的男性的影响。与安慰剂相比，睾丸激素治疗与生活方式计划相结合，与2型糖尿病参与者的比例较低。然而，重要的是要注意，参加T4DM试验的男性不是性腺功能减退。

图 14.睾酮治疗对老年男性胰岛素敏感性的长期影响。通过奥曲肽胰岛素抑制试验测量胰岛素敏感性随时间的变化，并估计为平衡时葡萄糖的平均浓度（SSPG）。图改编自Huang等人J Clin Endocrinol Metab。2018;103(4):1678-1685.

睾酮和前列腺风险

没有证据表明睾丸激素会导致前列腺癌。对男性性腺功能减退症登记处（RHYME）的回顾性分析和随机对照试验的几项荟萃分析没有发现接受睾酮的男性前列腺癌风险增加。此外，内源性血清睾酮水平与前列腺癌风险之间没有一致的关系。前瞻性队列研究的荟萃分析未发现内源性总睾酮水平与前列腺癌之间存在显着关联。相反，对20项前瞻性研究的分析发现，与浓度较高的男性相比，游离睾酮浓度最低的十分之一的男性患前列腺癌的风险较低（OR = 0.77，95%CI = 0.69至0.86;p<0.001 ）。同样，在英国生物银行的男性参与者中，平均随访时间为6.9年，较高的遗传确定游离睾酮与前列腺癌风险较高相关，而总睾酮与前列腺癌风险无关（图15 ）（。患有Klinefelter综合征的男性患前列腺癌的风险低于一般人群。综上所述，这些数据表明，性腺功能减退男性终生接受睾丸激素治疗可能会增加患前列腺癌的风险。

图 15.孟德尔随机化：遗传确定的生物睾酮与前列腺癌风险增加有关。图例：英国生物银行研究：生物可利用睾酮的遗传决定因素与男性前列腺癌和女性ER +乳腺癌和子宫内膜癌的风险呈正相关。经许可转载自：Ruth KS， et al. Nat Med. 2020;26（2）：252‐258。

前列腺癌是一种雄激素依赖性肿瘤，已知睾酮治疗可促进转移性前列腺癌的生长。睾酮给药在历史上一直是前列腺癌史男性的禁忌症。老年男性中前列腺癌亚临床、微观病灶的患病率很高。有人担心睾丸激素给药可能会使这些亚临床癌症病灶生长并变得临床上明显。此外，睾酮水平低的老年男性可能患有前列腺癌。Morgentaler等人报告说，尽管PSA水平正常且直肠指检正常，但总睾酮或游离睾酮水平较低的男性中活检可检测前列腺癌的患病率很高。然而，这项研究没有对照组，我们不知道具有正常睾酮水平的年龄匹配对照组的六分仪活检是否会产生同样高的活检可检测癌症的发生率。因此，这项研究不应被解释为结论，即睾丸激素水平较低的老年男性前列腺癌的患病率较高，或者睾酮水平低是进行前列腺活检的指征。

睾酮治疗对前列腺事件的影响

在中年或老年男性中进行的睾丸激素试验中，没有一项有足够的力量或干预持续时间来检测睾丸激素和安慰剂治疗男性之间前列腺癌发病率的显着差异。性腺功能减退男性的睾酮治疗会增加PSA水平，这可能导致泌尿科转诊进行前列腺活检。一项针对中年和老年男性随机睾酮试验的系统评价发现（ 413 ），在临床试验中接受睾酮治疗的男性接受前列腺活检的风险明显高于安慰剂治疗的男性。由于老年男性中亚临床前列腺癌的患病率较高，与安慰剂治疗的男性相比，睾酮治疗男性的前列腺活检次数越多，亚临床前列腺癌的检出率就越高。因此，中年和老年男性的睾丸激素治疗与前列腺活检风险较高和偏向于检测更多数量的前列腺事件有关。

给予外源性睾酮或通过给予GnRH拮抗剂抑制睾酮的循环水平与前列腺内睾酮或DHT浓度的比例变化无关。例如，在一项随机对照试验中，Marks等人测量了用安慰剂或睾酮治疗的老年男性的前列腺内睾酮和DHT水平。令人惊讶的是，睾酮治疗男性的前列腺内DHT浓度并不明显高于安慰剂治疗的男性（ 559 ）。同样，睾酮给药没有显着改变前列腺中雄激素依赖性基因的表达水平。在单独的研究中，通过给予GnRH拮抗剂降低循环睾酮水平与前列腺内雄激素浓度的变化无关。

睾酮替代治疗对血清PSA水平的影响

雄激素缺乏型男性血清 PSA 水平较低，睾酮替代治疗后恢复正常。在年轻、性腺功能减退的男性中，通过停用雄激素治疗降低血清睾酮浓度与血清 PSA 水平降低有关。同样，使用5-α还原酶抑制剂非那雄胺治疗良性前列腺增生的男性与血清和前列腺PSA水平的显着降低有关。然而，在替代剂量睾酮的健康性腺功能减退男性中，血清 PSA 水平不会逐渐升高。睾酮替代治疗期间PSA水平的增加可能会触发某些患者的评估和活检。

对接受睾酮替代治疗的男性进行更密集的PSA筛查和随访可能导致前列腺活检数量的增加，并发现本仍未被发现的亚临床前列腺癌。随着时间的推移，在同一个体中反复测量血清PSA水平往往会波动。PSA测量中存在相当大的测试-重测变异性。其中一些变异性是由于固有的测定变异性，而这种变异性的很大一部分是由于未知因素引起的。在平均PSA水平较高的男性中，波动较大。如果在使用不同测定方法的不同实验室中进行测量，则变异性可能更大。

一个重要的问题是，在接受睾丸激素替代治疗的老年男性中，PSA水平的升高应该保证前列腺活检。为了解决这个问题，我们对已发表的性腺功能减退男性睾丸激素替代研究进行了系统综述。该评价表明，年轻性腺功能减退男性睾酮替代后PSA变化的加权效应量为0.68个标准偏差单位（95%可信区间0.55-0.82）。这意味着睾酮替代疗法的效果是使PSA水平比基线平均增加0.68个标准偏差。由于该系统分析中的平均标准差为0.47，因此标准差评分为0.68转化为年轻性腺功能减退男性血清PSA水平平均增加约0.30ng / ml（ 543 ）。在老年男性的研究中，睾酮替代治疗后血清PSA水平的平均变化为0.43ng / mL（ 543 ）。来自Proscar长期有效性和安全性研究（PLESS）的数据表明，间隔3至6个月测量的PSA值变化的90%置信区间为1.4 ng / mL。因此，在同一患者中，间隔3至6个月测量的任何两个值之间的PSA变化为>1.4ng / ml是不寻常的。在TTrials中，2.4%接受睾丸激素的男性在3个月时增加超过1.4 ng / mL，在12个月时增加4.7%（ 26 ）。

Carter等人基于对巴尔的摩衰老纵向研究PSA数据的分析，报告说，PSA速度（定义为PSA的年变化率）在患前列腺癌的男性中与不患前列腺癌的男性不同。因此，对于基线PSA在4至10 ng / ml之间的无前列腺癌男性中，PSA速度大于0.7 ng / ml /年是不寻常的。然而，大多数被考虑进行睾酮替代治疗的男性的基线PSA低于4 ng / ml。在随后的分析中，同一组报告说，基线PSA在2至4 ng / ml之间的男性PSA速度为0.2 ng / ml /年（ 577 ）。由于PSA测量中的测试到重测试的变异性远远大于此阈值，因此使用0.2ng / ml /年该阈值来选择男性进行前列腺活检可能会导致许多不必要的活检。

在真角腺，年轻男性中，给予超生理剂量的睾酮不会进一步增加血清PSA水平。这些数据与年轻男性的剂量反应研究一致，这些研究表明，在正常男性范围的下限的睾丸激素水平下达到PSA的最大血清浓度;较高的睾酮浓度与较高的PSA水平无关。

总之，这些数据表明，对雄激素缺乏症男性给予睾酮的替代剂量可预期产生血清PSA水平的适度增加。在缺乏雄激素的男性中，睾酮补充剂后PSA水平的增量通常小于0.5 ng / mL，并且在3-6个月内超过1.4ng / mL的增量是不寻常的。然而，对基线PSA水平在2.6至4.0 ng / mL之间的男性给予睾丸激素将导致某些男性的PSA水平超过4.0ng / mL。PSA水平高于4 ng / mL的增量将触发泌尿科咨询，其中许多男性将被要求进行前列腺活检。然而，考虑到前列腺癌筛查和监测的争议，只有在告知患者前列腺癌筛查和监测的风险和益处并让患者参与共同决策过程之后，才能决定在睾丸激素治疗期间监测PSA水平以及转诊患者考虑前列腺活检。

监测接受睾酮替代治疗的老年男性的PSA水平（表 3和4)

考虑补充睾酮的老年男性应接受前列腺癌危险因素的评估;内分泌学会指南建议基线PSA测量和前列腺数字检查（ 16 ）。前列腺癌筛查有一些风险;因此，开始前列腺监测应该是一个共同的决定，只有在讨论前列腺癌监测的风险和益处之后才能做出。有前列腺癌病史的男性不应给予雄激素补充剂，前列腺或PSA水平明显异常大于3 ng / ml的男性应接受泌尿科评估。开始睾酮替代治疗后，应在3个月时重复PSA水平，此后每年重复一次（ 16 ）。虽然已经提出游离PSA和PSA密度的测量以增强PSA测量的特异性，但缺乏长期数据，特别是来自老年男性睾丸激素替代研究的数据。考虑到先前讨论的PSA的测定间变异性和纵向变化，内分泌学会专家小组最近建议，在接受睾酮替代治疗的男性应转诊至泌尿科咨询：1）PSA在治疗的前12个月内增加超过1.4ng / mL;2）确认PSA高于4 ng/mL;或3）直肠指检时检测到前列腺异常（ 16 ）。治疗12个月后，前列腺监测应遵循前列腺癌筛查的标准指南，同时考虑到患者的年龄和种族（ 16 ）。

表 3.监测接受睾酮治疗的男性的建议

A.
解释前列腺癌监测的潜在益处和风险，并让患者参与有关前列腺监测计划的共同决策。

B.
在治疗开始后 3-12 个月评估患者，然后每年评估症状是否对治疗有反应以及患者是否遭受任何不良反应

C.
开始治疗后 3-6 个月监测睾酮浓度：

--治疗应旨在将睾酮提高到中度正常范围。
--注射用庚酸睾酮或环己酸酯：在注射中途测量睾酮。如果中期T为>600纳克/分升（24.5纳摩尔/升）或<350纳克/分升（14.1纳摩尔/升），调整剂量或频率。
--透皮凝胶：在患者接受治疗至少1周后，在凝胶应用后2-8小时评估睾酮;调整剂量以达到睾丸激素在中正常范围内。
--透皮贴剂：应用后3-12小时评估睾酮;调整剂量以达到中等正常范围的浓度。
--颊T生物粘合片：在应用新鲜系统之前或之后立即评估浓度。
--睾酮颗粒：在给药间隔结束时测量浓度。调整沉淀数量和/或给药间隔，将血清 T 浓度维持在中正常范围内。
--口服十一酸T：摄入后3-5h用含脂肪餐监测血清T浓度。
--注射用十一酸睾酮：在下次注射前的给药间隔结束时测量血清T水平，目标是达到中低范围内的最低水平。

D.在基线时检查血细胞比容，开始治疗后3-6个月，然后每年检查一次。如果血细胞比容>54%，停止治疗，直到血细胞比容降至安全水平;评估患者缺氧和睡眠呼吸暂停;以减少剂量重新开始治疗。

E.测量性腺功能减退症男性骨质疏松症患者睾酮治疗1-2年后腰椎和/或股骨颈的BMD，符合区域护理标准。

F.对于55-69岁的男性和40-69岁的男性，他们选择前列腺监测，进行直肠指检并在开始治疗前检查PSA水平;检查PSA并在开始睾丸激素治疗后3-12个月进行直肠指检，然后根据患者的年龄和种族按照前列腺癌筛查指南进行检查。

G. 如有以下情况，请进行泌尿科咨询：

1.
血清PSA浓度增加.1.4 ng / mL在开始睾酮治疗后12个月内
2.
已确认的 PSA > 4 ng/mL
3.
直肠指检发现前列腺异常
4.
下尿路症状严重恶化

经内分泌学会指南的许可改编为性腺功能减退症男性睾丸激素治疗：Bhasin et al J Clin Endocrinol Metab 2018;103（5）：1715-1744。

表 4.

接受睾酮替代治疗的男性泌尿科咨询的适应症

1.
在开始睾酮治疗后的任何 12 个月内血清或血浆 PSA 浓度> 1.4 ng/mL

2.
一个标清>4.0 纳克/毫升

3.
直肠指检发现前列腺异常

4.
AUA/IPSS 前列腺症状评分为 >19

经内分泌学会指南的许可改编为性腺功能减退症男性睾丸激素治疗：Bhasin et al J Clin Endocrinol Metab 2018;103（5）：1715-1744。

睾酮和良性前列腺肥大

睾酮替代治疗可以安全地给予轻度至中度症状评分的良性前列腺肥大男性。与良性前列腺肥大相关的症状的严重程度可以通过使用国际前列腺症状评分（IPSS）或美国泌尿外科协会（AUA）症状问卷来评估。与年龄匹配的对照组相比，雄激素缺乏与前列腺体积减少有关，雄激素替代治疗会增加前列腺体积。睾酮试验的荟萃分析未发现，与安慰剂相比，接受睾酮替代治疗的性腺功能减退男性的下尿路症状评分有统计学意义差异（图16 ）。然而，在已有良性前列腺肥大严重症状的患者中，即使在睾酮给药期间前列腺体积的小幅增加也可能加重梗阻症状。在这些男性中，不应给予睾丸激素或仔细监测梗阻症状。

图 16.随机试验中与睾酮治疗相关的不良事件。发生红细胞增多症（RR = 8.14; 95%CI = 1.87至35.40）和下尿路症状（LUTS;RR = 0.38;95%CI = -0.67至1.43）在来自Ponce等人发表的荟萃分析的随机睾丸激素试验中显示。该图是在Ponce等人J Clin Endocrinol Metab的许可下改编的。2018;103(5):1745-54.

红细胞增多症

睾酮替代治疗与红细胞质量和血红蛋白水平升高有关（图16 ）。因此，在未对红细胞增多症进行适当评估和治疗的情况下，不应给予基线血细胞比容为52%或更高的男性睾酮替代治疗（ 16 ）（表 3 ）。对缺乏雄激素的年轻男性施用睾酮通常与血红蛋白水平的小幅升高有关。在睾酮替代治疗期间，临床上显著的红细胞增多症在年轻性腺功能减退男性中并不常见，但可发生于有睡眠呼吸暂停、显著吸烟史或慢性阻塞性肺病的男性。老年男性的睾酮给药与血红蛋白的增加有关，而不是在年轻，性腺功能减退的男性中观察到的（ 321 ）。睾酮治疗期间血红蛋白增加的程度似乎与睾酮剂量，睾酮治疗期间睾酮浓度的增加和年龄有关（ 321 ）。据报道，通过透皮系统替代睾酮产生的血红蛋白水平增加小于与肌内注射庚酸睾酮和环己酸酯相关的血红蛋白水平增加，这可能是因为睾酮酯的睾酮剂量和平均循环睾酮水平要高得多（ 586 ）。

睾酮通过多种机制增加血红蛋白和血细胞比容。睾酮给药通过抑制铁调素转录和增加铁对红细胞生成的可用性来刺激铁依赖性红细胞生成。此外，睾酮通过直接影响骨髓造血祖细胞和增加骨髓祖细胞的数量来刺激红细胞生成。睾酮还刺激促红细胞生成素并改变促红细胞生成素和血红蛋白之间关系的设定点（ 322 ）。睾酮补充剂可以纠正老年男性的贫血，不明原因的衰老性贫血和炎症性贫血。在接受雄激素剥夺治疗的男性中抑制睾酮分泌通过减缓红细胞生成而降低血细胞比容和血红蛋白水平，而与促红细胞生成素水平的变化无关（ 588 ）。

在睾酮替代疗法期间监测血细胞比容（表 3)

血细胞比容水平应在基线和睾丸激素替代治疗后或剂量增加后 3 个月测量，此后每 12 个月测量一次。目前尚不清楚绝对血细胞比容水平或血细胞比容变化的大小需要停止睾丸激素给药。血浆粘度随着血细胞比容上升到50%以上而不成比例地增加。血细胞比容水平高于 54% 可能与神经闭塞事件风险增加有关。因此，如果血细胞比容升高超过54%，应保留睾酮剂量;一旦血细胞比容降至安全水平，睾酮治疗可以以减少剂量或使用不同的制剂重新开始（ 16 ）。

睡眠呼吸暂停

循环睾酮浓度与睡眠节律有关，在睡眠期间通常高于清醒时间（。睾酮分泌峰值与快速眼动睡眠的开始相吻合。衰老与睡眠效率降低、REM睡眠发作次数减少和REM睡眠潜伏期改变有关，这可能导致循环睾酮浓度降低。睡眠呼吸障碍的程度随着年龄的增长而增加，并且与夜间血浆生物可利用睾酮的减少有关。因此，睡眠效率和结构的变化与老年男性睾丸激素水平的改变有关（ 590-594 ）。睡眠呼吸暂停和睡眠障碍通常与低睾酮水平相关，特别是在更严重的OSA病例（即严重低氧血症）的患者中。OSA可能降低内源性睾酮水平的一些潜在机制包括睡眠受限和/或复发性夜间缺氧引起的脉动性黄体生成激素分泌的破坏（ 597 ， 598 ），肥胖进一步加剧了这种破坏。OSA治疗通过持续气道正压通气已被证明可以增加血清睾酮水平。

睾酮可诱发或加重某些个体的睡眠呼吸暂停，特别是那些患有肥胖或慢性阻塞性肺病的个体。这似乎是由于睾丸激素对喉部肌肉的直接影响。睾酮给药抑制高碳酸血症呼吸机驱动并诱导灵长类婴儿呼吸暂停。短期给予高剂量睾酮可缩短老年男性的睡眠持续时间并加重睡眠呼吸暂停。在老年男性的随机睾丸激素试验中，睡眠呼吸暂停的频率非常低，并且没有随机试验报告随机分配到睾丸激素组的男性的OSA或OSA恶化的发生率与安慰剂组相比增加。

睾酮不应用于严重未经治疗的OSA男性，未经评估和治疗睡眠呼吸暂停。几种筛查仪器可用于检测睡眠呼吸暂停。肥胖高血压患者的大声打鼾和白天嗜睡史会增加睡眠呼吸暂停的可能性;这些患者应转诊进行睡眠研究。

乳房增大和压痛

睾酮给药可诱发乳房压痛;然而，男性乳房发育症是睾酮替代疗法的一种罕见的并发症。即使给予超生理剂量的庚酸睾酮，在避孕试验中，也只有不到4%的男性出现可检测到的乳房增大。乳腺癌被列为睾酮替代疗法的禁忌症，主要是因为担心睾丸激素治疗期间雌激素水平升高可能会加剧乳腺癌的生长。然而，很少有乳腺癌作为睾丸激素治疗并发症发生的病例报告。患有Klinefelter综合征的男性患乳腺癌的风险高于一般人群。

一种个性化，以患者为中心的方法，用于评估和治疗睾丸激素水平低的老年男性的共同决策

最近的大型随机临床试验，特别是TTrials，大大扩展了我们对睾丸激素在睾丸激素水平低的老年男性中的疗效和短期安全性的理解。然而，没有一项试验足够长或足够大，以确定睾丸激素治疗对主要不良心血管事件和前列腺癌风险的影响。此外，睾酮治疗在改善困难结局方面的长期有效性 - 身体残疾，骨折，跌倒，进展为痴呆，从糖尿病前期进展到糖尿病，缓解晚年低度持续性抑郁症（心境恶劣） - 仍有待确定。睾酮治疗的依从性较差，在一项调查中，近50%的男性开了睾丸激素处方，在3个月内停止治疗。对所有老年男性进行雄激素缺乏症的人群水平筛查是不合理的，因为在病例定义上缺乏一致，缺乏关于筛查工具性能特征的数据（例如，ADAM问卷（ 603 ），老年男性症状问卷（ 604 ）和MMAS问卷））以及缺乏雄激素缺乏综合征对一般人群的公共卫生影响缺乏明确性。

认识到缺乏睾丸激素治疗对有症状的雄激素缺乏老年男性的长期安全性和有效性的证据，内分泌学会专家小组建议对所有睾丸激素水平低的65岁或以上男性进行睾酮治疗。相反，该小组建议，在 & gt ; 65 岁的男性中，如果症状或病症提示睾丸激素缺乏（如低下或不明原因的贫血），并且持续和明确地降低早晨睾丸激素，临床医生在明确讨论潜在的风险和益处后，在个体化的基础上提供睾丸激素治疗。

对于睾酮水平低的老年男性，应以对潜在益处和风险的个体化评估为指导，以睾丸激素治疗为指导（图17 ）。确定患者是否有睾酮缺乏的明确证据，认识到许多可用免疫测定的不精确性和不准确性，以及性腺功能减退和衰老本身症状的实质性重叠。进行仔细的一般健康评估，以确定前列腺癌，红细胞增多症，心力衰竭或可能增加伤害风险的高凝状态等疾病。权衡与睾酮缺乏相关的患者症状和状况的负担与潜在益处和长期危害的不确定性。评估前列腺癌风险认识到前列腺癌筛查和监测有一定的风险。权衡与睾酮缺乏症状相关的烦恼和痛苦以及患者的价值观和风险承受能力与益处和长期风险的不确定性，以及治疗和监测的负担，成本和风险。充分了解潜在益处和风险的患者参与启动睾丸激素治疗的共同决定可以实现更周到的治疗计划，并提高对治疗和监测的依从性。

图 17.一种基于证据的个体化方法，用于睾酮缺乏症老年男性的睾酮治疗。对于睾酮水平低的老年男性，应以对潜在益处和风险的个体化评估为指导，以睾丸激素治疗为指导。睾酮缺乏症需要使用可靠的测定来评估，以测量总睾酮和游离睾酮水平。还应评估患者睾酮替代疗法（TRT）可能产生的疾病以及可能受到不利影响的疾病，例如前列腺癌、红细胞增多症、心力衰竭或高凝状态。重要的是要考虑每个患者的症状负担，个人偏好和风险承受能力，以应对长期益处和风险的不确定性，监测的负担和风险以及成本。

睾酮治疗可以使用任何可用的已批准制剂，基于药代动力学，患者便利性和偏好，成本和制剂特异性不良反应的考虑。应按照内分泌学会专家小组的建议，使用标准化监测计划对接受睾丸激素治疗的男性进行监测，以促进不良事件的早期发现，并尽量减少不必要的前列腺活检风险（表2 ）（表3 ）。

睾丸产精室的变化

女性在40岁以下生育能力更强，35岁以后生育能力下降，生育能力在更年期开始时停止，大约在50岁左右。女性年龄的增长使后代患不孕、自然流产以及遗传和染色体缺陷的风险更大。相比之下，没有精子产生或功能的关键年龄，男性的生育能力停止。虽然血清睾酮浓度在少数老年男性中降至正常范围以下，但60岁以上的男性通常生孩子;有记录的最年长的父亲是94岁。尽管许多老年男性有生育能力，但整体生育能力和生育能力随着年龄的增长而下降。关于衰老对男性生育能力影响的数据的可解释性受到研究规模小和总体事件发生率低的限制。

父代年龄与老年男性后代中FGFR2，FGFR3和RET基因以及遗传性常染色体显性疾病（例如Apert综合征，软骨发育不全和Costello综合征）中生殖系突变的风险增加有关。这些单基因疾病被称为父系年龄效应（PAE）疾病。大约三分之一的婴儿由于新的常染色体显性突变而患病，其父亲是40岁或以上的男性。

其他一些疾病，如精神分裂症，自闭症和双相情感障碍也与父亲年龄有关（图18 ）。从头突变的发生率随着父亲年龄的增加而增加，这可能导致精神分裂症和自闭症等神经发育疾病的风险增加。

图 18.父亲年龄对精神分裂症和早发性双相情感障碍发病率的影响。受孕时父亲年龄的增加增加了患有精神分裂症的后代的相对风险（图A;图改编自Malaspina等人，Arch Gen Psychiatry.2001 Apr;58（4）：361-7）和生一个早发性双相情感障碍孩子的比值比（与20至24岁的父亲相比;图B;数据来自Frans等人Arch Gen Psychiatry. 2008 Sep;65（9）：1034-40）

这些从头种系突变随着父系年龄的增加而积累，已被"自私的精原选择"假说所解释。根据这一假设，增强生殖细胞增殖的雄性生殖细胞中的体细胞突变可能导致突变克隆系的睾丸内扩增，从而有利于携带这些致病性突变的生殖细胞的繁殖，并增加年长父亲后代突变的风险.有趣的是，自闭症的风险也与父亲和祖父母的年龄有关。这些担忧促使美国生殖医学学会在其指南中指出，精液捐献者应小于40岁，以便减少与衰老有关的潜在危害。

一些心脏缺陷也归因于老年男性的异常遗传输入。例如，一项针对 1952 年至 1973 年间在不列颠哥伦比亚省出生的 4，110 名先天性心脏缺陷患者的病例对照研究发现，与心室间隔缺损、房间隔缺损和动脉导管未闭对照组相比，病例中随着父代年龄的增加，风险增加的一般模式普遍存在。据报道，精神分裂症的风险也随着父亲年龄的增加而增加（，并且已经确定了可能影响这种风险的位点。此外，适度比例的先兆子痫通常与包括年龄在内的孕产妇危险因素增加有关，可能归因于父亲年龄的增加，尽管尚未确定基因位点。这些观察结果需要进一步证实。

虽然父亲年龄与非整倍性发生率之间存在正相关关系，但很难将父亲年龄的影响与高龄产妇的混杂影响分开。在考虑了各种混杂因素之后，父亲年龄增加对常染色体非整倍性体的发生率似乎没有重大的独立影响。父亲年龄对唐氏综合症的影响是有争议的。1960年代和1970年代的早期研究发现唐氏综合症与父亲年龄之间没有相关性（例如，）。然而，1983年至1997年在纽约进行的一项研究发现，在唐氏综合症患者的父母中，35岁及以上的母亲和父亲人数分别显着增加。在评估的唐氏综合症病例中，父亲年龄仅在母亲年龄为35岁或以上时才具有显着影响，并且当母亲和父亲都超过40岁时最高，在这种情况下，唐氏综合症的风险是35岁以下夫妇中观察到的6倍。

老年男性生育率的变化

对不同年龄生育率研究的回顾表明，男性生育率存在显著的年龄相关差异。与年轻男性相比，50岁以上的男性怀孕率较低，怀孕时间更长，并且虚弱程度低。生育率的一些变化可能与年龄相关的性活动减少有关。一项文献综述发现，当比较30岁以下的男性与50岁以上的男性时，精子浓度随着年龄的增长没有显着变化。然而，一般来说，精液量，精子活力和形态正常精子的数量随着年龄的增长而减少（表5 ;）。然而，其中许多研究并没有控制重要的混杂变量。在比较不同年龄组男性精子密度的21项研究中，只有四项研究调整了禁欲的持续时间，众所周知会影响精子浓度。此外，所研究的人群中存在显着的异质性;大多数研究检查了精子捐献者精液的数据，而其他研究则检查了不孕症诊所的男性。精子捐献者可能代表比一般人群更健康的男性群体;相反，不孕症诊所的男性可能更容易出现精子数量或功能异常。即使是控制禁欲以及酒精和烟草使用的研究也显示，精液量与年龄有关。在一项针对伴侣有双侧输卵管阻塞或两个输卵管均无且接受常规IVF治疗的男性的研究中，40岁或以上男性的受孕失败比值比较高

参数

年龄比较

改变


精液量	30 年与 ≥50 年	减少3-22%
精子浓度	不同	没有
精子形态异常	≤30年与≥50年相比	增加4-18%
怀孕时间	<30-35 年对比 >30-50 年	增加5-20%
怀孕率	<30年与>50年相比	减少23-38%
次级	不同	增加11-250%

摘自基德等人的文献综述，2001年（ 501 )

生殖细胞区室的变化

在年轻男性（21-25岁）与转诊进行男科评估的老年男性（>50）的比较中，在调整性禁欲持续时间后，老年男性的射精量，进行性精子活力和精子形态低于年轻男性。老年男性也有更高的精子尾巴缺陷频率，表明附睾功能障碍。此外，老年男性的果糖含量显着降低，表明精囊对精液的贡献存在缺陷。在这项研究中，年轻和老年男性之间的精子浓度和睾丸大小没有显着差异。

不同年龄的成年男性的尸检显示，只有80岁男性的睾丸体积较低。最近的一项研究检查了通过睾丸切除术获得的睾丸生殖细胞，这些睾丸生殖细胞来自36名患有晚期前列腺癌的老年男性，并通过睾丸活检从21名患有阻塞性无精子症的年轻男性中获得，作为对照。老年男性睾丸中原代精细胞，圆形精原细胞和细长与 Sertoli 细胞的比例显着降低，但精子与 Sertoli 细胞数的比例保持不变。与年轻男性相比，老年男性的特征在于生殖细胞凋亡和细胞增殖率较低，这表明生殖细胞增殖和凋亡随着年龄的增长而减少。

评估生殖细胞区间保真度的其他研究是横截面的，取决于对精子数量和精液质量的分析;对健康社区居住的男性进行大规模染色体分析很少，因为大多数数据来自生育诊所。一项对不同年龄精液质量研究的综述显示，精液量和精子形态显著下降与年龄相关。精子形态的变化被假设是由于非整倍性随着年龄的增长而增加。Härkönen等人发现，精子形态与精子中的染色体数量直接相关，并且具有较高染色体13，18，21，X和Y的非整倍率的男性具有较低的精子活力和精子浓度。尽管老年男性的精子形态和运动能力发生了变化，但精子的体外受精能力保存完好。

在解释这些与年龄相关的精子密度和功能变化的数据时存在一些困难。男性精子浓度的正常范围很宽，精子浓度高于1500万/毫升（每次射精的总精子>3900万）被认为是正常的。因此，即使平均精子浓度随着年龄的增长而下降，它们仍然在正常范围内。此外，正常的精子数量并不总是与正常的精子功能相关。

对苍蝇的研究表明，幼虫期的生殖细胞比成虫阶段更多，表明与年龄相关的生殖系静止。啮齿动物和灵长类动物中生殖细胞和精子发生的显着年龄相关减少也已报道。Brown Norway大鼠已被研究为人类男性生殖系统衰老的模型，因为在这个啮齿动物模型中，血清睾丸激素水平随着年龄的增长而降低，就像在人类中一样。随着下丘脑 - 垂体激素的变化，在该啮齿动物模型中观察到精子计数，精子成熟，Sertoli细胞数量和后代结局的改变（表6 ））。对来自雄性棕色挪威大鼠生殖细胞的核糖体DNA的分析揭示了核糖体DNA的高甲基化。核糖体的改变已被理论化为通过蛋白质合成中的增殖错误来促进细胞衰老，这些错误最初可能逃避严重的形态学分析，但最终可能导致生殖细胞变性。需要进一步评估精原干细胞群。在许多延长寿命的动物模型中，在长寿和繁殖力之间存在权衡，尽管有一些例外。

表 6.褐挪威鼠生殖轴的变化

参数

改变

参考


断续器	↓	530, 531
促卵泡激素	↑	530, 531
液态硅橡胶	→	530, 531
睾酮	↓	530-532, 534
生殖细胞	↓	535
塞尔托利细胞	↓	531, 537
精子	↓	531, 537
精原管	↓	531, 537
精原小管功能	改变	534, 537
附睾功能	↓	538
精子形态	改变	538
精子活力	↓	538
精子数量	↓	532

支持细胞和辅助腺体的变化

由于Sertoli和Leydig细胞对精子发生至关重要，因此这些细胞的变化可能会影响精子的数量和功能。精子成熟的支持结构的年龄相关变化已经在棕色挪威大鼠中描述。这些变化包括Leydig和Sertoli细胞数量的减少。已经调用了精子成熟的支持细胞和结构的变化来解释与年龄相关的大鼠精子数量和繁殖力的减少。在种马中，Sertoli细胞的数量随着年龄的增长而减少，但单个Sertoli细胞显示出容纳更多发育中的生殖细胞的显着能力。

据报道，在男性中，50至85岁男性的Sertoli细胞数低于20至48岁的男性。与年轻男性相比，老年男性原发精子细胞的凋亡率也显着升高，导致每个Sertoli细胞的原代精子细胞数量减少，导致作者认为Sertoli细胞可能无法支持老年男性的精子发生。

Sertoli细胞产生抑制素，其调节垂体的促性腺激素表达。抑制素B已被确定为男性抑制素的生理重要形式，并且是Sertoli细胞功能和精子发生的有价值的血清标志物。老年男性较高的促性腺激素和较低的抑制素水平表明Sertoli细胞功能下降;然而，随着年龄的增长，循环抑制素B水平的变化并不一致。总体而言，这些数据表明，老年人的Sertoli细胞数量和功能可能会下降。

衰老伴随着间质细胞功能的进行性（尽管是可变的）下降，伴有25至75岁人群中平均血清游离（或生物可利用）睾酮水平的降低）。总睾丸细胞体积和间质细胞的绝对数量随着年龄的增长而下降，尽管总睾丸重量不随年龄而发生显着变化。在一项研究中，年龄占Leydig细胞数量变异的三分之一以上，并解释了每日精子产量变异的一半以上。这可能部分解释为Leydig细胞的融合导致随着年龄的增长而减少但多核的Leydig细胞。多核细胞的功能尚不清楚。

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