关于慢性期CMLTKI治疗和移植的10个问题及答案

慢性髓系白血病  

在伊马替尼和TKI之前，异基因造血细胞移植是适合的慢性期慢性髓系白血病(CML)患者的常见干预措施，并且是唯一的治愈性手段。但随着TKI治疗慢性期CML的显著成功，2014-2016年向国际血液和骨髓研究中心(CIBMTR)报告的移植数非常罕见，不足300例。

然而，CML专家Michele Baccarani（1942.8.16-2021.12.20）曾指出，只有一小部分接受TKI治疗的慢性期CML患者可获得持续无治疗缓解(TFR)，可治愈的患者则更少。在诊断时或开始TKI治疗后不久即可确定哪些患者最有可能TKI治疗失败，他们可能需要终生接受TKI治疗，但也要承受不良事件、成本和心理影响的风险。

关于TKI治疗的目标也存在相当大的争议，应该是基于人群调整的生存期、无治疗缓解还是治愈？如果以基于人群调整的生存期为目标，那么在大多数患者中，移植不可能优于TKI治疗，但并非所有患者都如此，例如TKI治疗无效和携带ABL1突变、其他高危细胞遗传学异常(ACA)和/或有其他白血病进展体征的患者。此外，如果TKI治疗的目标是无治疗缓解或治愈，那么移植可能适合部分患者。

与TKI治疗相比，异基因移植可带来更高的无白血病生存率，但也与移植相关不良事件相关，包括移植后1年几乎20%的移植相关死亡风险和并发症（如慢性移植物抗宿主病）导致的生活质量下降。与移植结局相关的患者、疾病和移植相关因素准确性已经较高，而且并非每个TKI治疗失败患者都适合移植，因此对适合移植患者来说，还需要权衡TKI治疗与移植的获益和风险。

Michele Baccarani曾提出10个问题，以进一步探索TKI治疗和移植在慢性期CML中的作用。《leukemia》杂志近期发表一篇文章，针对Michele Baccarani提出的问题予以解答；作者还建议，TKI治疗难以达到无治疗缓解的慢性期CML患者更应考虑移植。文中作者也问自己，他们是否正在给一种可能的重要治疗干预手段（即TKI）放水，当然事实确实是这样。

CML治疗的目标是什么？

CML治疗的终极目标是治愈，带来性别和年龄校正的生存期正常及生活质量(QoL)正常。不幸的是，很少有CML患者能治愈，因此中级目标是在TKI治疗后达到接近正常的年龄和性别匹配的调整后生存期，称为无治疗缓解(TFR)。

TKI治疗目标是否发生变化，哪种TKI最适合达到哪种目标？

在许多国家（但并非所有国家）已有多种TKI上市用于治疗CML，且价格差异很大，包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼、radotinib（韩国）、帕纳替尼和asciminib等。伊马替尼的效力较低，且无法抑制多种BCR::ABL1突变，其中许多突变对其他TKI敏感，但BCR::ABL1T315I仅可被帕纳替尼和asciminib抑制。所有TKI均可引起不良事件，且存在一些临床相关差异，尤其是心血管和肺部并发症，其中伊马替尼最安全；TKI的安全性在很大程度上是可控的，且获益-风险比有优势。当然成本和依从性也是重要的考虑因素，常会影响TKI的选择，尤其是在资源匮乏的地区。

曾经伊马替尼是唯一获批的TKI时，CML的治疗策略很简单，而在尼洛替尼和达沙替尼被批准初始治疗，及博舒替尼和帕纳替尼获批用于后续治疗后，已有多种不同的策略开发，随后便出现了争论和竞争。这种竞争主要在于哪个二代TKI（尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼）作为初始治疗可获得更快、更深的分子学缓解，以及如果伊马替尼缓解不佳是否转换为二代TKI。后者很重要，因为分子学反应，尤其是主要分子学反应（MMR；国际量表转录水平BCR::ABL1 ≤0.1%）广泛认为是生存期的最佳替代指标。然而，至今尚无令人信服的数据支持二代TKI初始使用与更好的PFS、达到TFR的概率或生存期相关。因此，二代TKI相对于伊马替尼在获得更快和更深分子学反应方面的优势，是否可转化为更高的无治疗缓解率和操作性治愈仍未得到证实，只能在随机对照试验中进行检验，然而这样的试验不太可能进行。

目前对TKI治疗的建议是否适当？

在更雄心勃勃的目标引领下，CML的治疗建议曾不断修改。在欧洲，CML患者的5年OS率现在达80-90%，且约一半的死亡是非CML相关原因。在欧洲，生存率与经性别和年龄校正的无CML患者相似，但在美国并非如此，在资源匮乏国家肯定更难。大量数据表明，达到稳定深度分子学反应（DMR；≥MR4； BCR::ABL1转录水平相对于标准化基线下降4个对数级，相当于国际量表转录水平≤0.01%）的CML患者可以停止治疗，其中约一半患者可达到无治疗缓解（TFR）。TFR相对于终生TKI治疗的临床优势是显而易见的，但实现这一目标并不简单、廉价或对每个人都有回报，而且部分患者会因各种原因选择不停止TKI治疗，通常是担心白血病复发。

如何最好地使用TKI这个话题尚存在争议。哪个是实现TFR、优化生存期和改善QoL的最佳且最具成本效益的策略？当某患者不符合计划的TKI停药标准或因分子学、细胞遗传学和/或血液学白血病复发而失败时，应使用哪种策略？如何限制与终生TKI治疗相关的不良事件，以及旨在实现TFR的强化治疗带来的并发症？换句话说，当下的主要问题是：哪种TKI，以什么剂量和多长时间、单独还是与其他药物联合使用？但还有另一个重要的考虑，那就是TKI治疗很少能治愈CML，如果是这样，那CML的唯一疗法应该是TKI吗？

TKI治疗能够多快获得深度分子学反应？

在停止TKI治疗前，广泛认为达到稳定的DMR（国际量表BCR::ABL1≤0.01%）是必要的。接受不同剂量TKI单药或联合其他药物如干扰素-α(IFNα)或低剂量阿糖胞苷的DMR率见表1。但研究中的DMR率通常为在指定间隔内达到DMR的概率，而非达到DMR的受试者比例，因此可能高估了适合停止TKI治疗的受试者比例；其中含伊马替尼方案的发生率为20-70%，二代TKI为60-80%。

与之对应的5年MR4.5率分别为5-35%和35-70%（表2）。有趣的是，尽管达到MR4被普遍认为是一个关键目标，但相同治疗报道的DMR率差异很大，即使用于缓解评估的实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)已经标准化。

多少患者可以成功中止TKI治疗？

专家共识声明和临床实践指南均建议伊马替尼治疗> 5年和二代TKI治疗> 3-5年，及缓解≥MR4≥2年，但缺乏支持这些建议的令人信服的数据。如果应用这些标准，伊马替尼治疗的患者只有约45%在3年时可达到MR4，假设他们可以再维持MR4 2年，那么预计约45%的患者可以在≥5年时停止TKI治疗。而在二代TKI单药或联合其他药物治疗的患者中，该预计值仅略高，约为50%。综合这些数据，只有10-25%的人适合停止TKI治疗，可以估计约一半的人（或者说约10%的慢性期CML患者）可成功停止TKI治疗（见下文）。

多个研究累积报告了> 2000例受试者的无治疗缓解率，但很少报告新诊断慢性期CML患者中成功停用TKI的真实率。表3中估计了该比例，末次随访时仍保持TFR的比例仅为10-25%。

TKI治疗的生存结局是否足够？

距离诊断的生存期是最可靠的研究终点，因为它不需要进一步的定义，并且几乎所有受试者的至事件时间数据均可评价，然而各研究之间其他终点的定义都不同，如无失败生存期(FFS)、无进展生存期(PFS)和CML相关生存期等。例如，在回顾性分析中确定死亡原因可能是主观的，难以准确确定。不管伊马替尼还是二代TKI，TKI初始治疗的新诊断患者的生存数据均相当一致，1年和2年生存率> 95%以及3年、5年和10年生存率> 80%（表4）。

异基因造血细胞移植的预后如何，是否有所改善？

CML移植曾经是最常见的移植指征，现在却并不常见。2020年，超过10000例异基因移植向CIBMTR报告，其中CML不足200例，且主要是在加速期或急变期患者中进行。慢性期CML患者的移植结局的数个移植中心和登记研究的结果见表5（多在2012年之前完成）。

CIBMTR报告，1445例慢性期CML受试者接受HLA全相合同胞移植，5年生存率（而非无白血病生存率(LFS)）约为60%（图1)。Goldman等人报告2221例接受HLA全相合同胞(N = 1692)或HLA相合无关供者(N = 639)移植、移植后5年存活且无白血病的慢性期CML患者，，移植后10年和15年的LFS分别为91%和83%，对应的累积复发率(CIR)为4%和7%，移植后5年存在缓慢但稳定的复发风险，最近一次复发发生在18年。这些数据表明，移植后5年存活且无复发的患者治愈率较高。

上述数据主要来自TKI前时代，因此本文作者分析了2014年-2016年间在首个慢性期进行移植的238例CML患者（所有供者）的CIBMTR数据，结果1年非复发死亡率(NRM)为17%，5年累积复发率为18%，几乎所有复发发生于移植后第1年；5年生存率为68%。这些结果很可能反映了在两个方向上运行的强烈选择偏倚：首先，对TKI治疗反应不佳的患者比反应良好的患者更可能接受移植；相反，移植可能在体能评分良好、供体匹配良好和合并症很少的年轻人中进行。因此，应谨慎解读这些汇总结局数据。

移植领域最近有多个进展，包括：(1)供者的进展，如HLA单体匹配亲属（HLA-haplotype-matched relative），几乎适合每个人；(2) 血细胞的使用越来越多，超过骨髓移植；(3)开发适用于老年人的低强度移植前预处理方案（称为减低强度预处理[RIC]）；(4)移植后使用环磷酰胺以及抗淋巴细胞球蛋白(ATG/ATLG)可降低急性和慢性移植物抗宿主病(GvHD)的风险，且似乎不增加复发风险（尽管在CML中尚未经过严格检验）；(5)更好的支持治疗及其他。这些进展使移植相关死亡减少了约20%，生存率增加了约10%，然而是否适用于慢性期CML的移植尚不清楚。

如上所述，慢性期CML异基因移植后白血病复发并不常见。这种抗白血病疗效在很大程度上来自于同种异体效应。来自基因相同双胞胎的移植、T细胞耗竭移植和无GvHD的移植具有显著更高的CIR，这也反映了免疫介导的抗白血病作用。早期复发通常可通过停止移植后免疫抑制、给予供者淋巴细胞输注(DLI)和/或TKI成功治疗。远期复发较罕见，但复发风险无限期持续存在。在慢性期CML进行的异基因移植的15年LFS约为80%。但部分患者会发生慢性GvHD或其他损害生活的并发症，有时甚至为致死性。

其他未完全解决的注意事项包括移植前和移植后TKI治疗对移植结局的影响。

哪些慢性期患者应考虑移植？

哪些慢性期患者应该接受移植的问题复杂且有争议，最明确的适应症可能是药物依从但TKI治疗无效患者和部分BCR::ABL1突变患者、其他高危细胞遗传学异常(additional cytogenetic abnormalities，ACA)和/或有其他白血病进展体征患者。部分患者不能耐受TKI治疗，或发生严重不良事件，无法通过剂量调整或转换为其他TKI来控制，他们只有极少数，但应该考虑移植。

一个更复杂的问题是，对于可能具有良好生存期但不太可能达到TFR，因此需要终生TKI治疗的患者，移植是否是合适选择。针对此，首要问题是能否准确识别这些患者以及何时识别。目前已经开发了几种预测TKI治疗失败的预测模型，但均未达到一致性(C)统计学> 0.80（Concordance (C)-statistic >0.80）；第二个问题是能否准确预测移植结局，这方面同样也开发了几种具有相似C统计学的预测模型；第三个问题是某患者是否适合移植，包括年龄、合并症、供者可用性和费用等。

上述问题没有统一的正确答案。例如，年轻人更容易接受移植的短期生存劣势以获得较大的治愈概率，而老年人可能无法接受。另一个考虑因素是患者对终生TKI治疗满意还是不认可。此外还有财政方面的考虑，在一些资源匮乏的区域，移植可能会节省大量成本。当然也不应忽视下文中讨论的患者和医生冒险态度的重要影响。

大部分CML患者不是太老不适合移植？

大多数CML治疗（包括移植）研究在资源发达的地区进行，诊断时的中位年龄约为60岁。然而，在部分亚洲和非洲国家，诊断时的中位年龄< 50岁。在一项对> 40000例新诊断CML受试者的国际审查中，亚洲和非洲< 50岁成人的比例约为70%，而欧洲为35%，因此增加了可能考虑移植的CML患者比例。移植研究显然应偏向于年轻人。

我们是否需要重新考虑慢性期CML中移植的使用？

尽管TKI已经取得了较大进展，但TKI治疗的慢性期CML患者很少达到无治疗缓解，甚至更少实现治愈（如果有的话）；且大多数未达到TKI治疗缓解目标的患者，可在诊断时或启动TKI治疗后不久准确识别；接受移植的患者保持无白血病的比例肯定较低，治愈率较高。然而在解释这些数据时有一些重要的注意事项：(1)最近很少对CML进行移植，限制了估计结局的准确性；(2)存在有利于移植的受试者选择偏倚，包括年龄较小、体能评分更好、合并症更少（移植受者与接受TKI的患者相比）。例如，上面描述的CIBMTR队列的中位年龄为46岁，远小于多数欧裔CML患者的中位年龄；(3)与仅接受TKI治疗的患者相比，移植受者在诊断时或此后不久预后的更差，同样存在选择偏倚；(4)移植存在几乎20%的1年死亡率和移植相关并发症（如慢性GvHD）风险。

在诊断时，大多数医生和慢性期CML患者无法接受几乎20%的1年治疗相关死亡率，这是可以理解的，然而目前也没有TKI的临床试验来确定患者是否属于可能达到TFR和可能治愈的那一小部分患者，但已有几种时间依赖性预测和预后模型和评分，使医生能够在开始TKI治疗后早期便预估TKI治疗成功达到TFR的可能性。此时对于潜在的移植候选者，医生与患者必须就可能的终生TKI治疗与伴随的医疗、生理和心理成本，与移植成功的可能性/风险之间进行选择。在TKI治疗方面，结石是考虑因素，如估计不良事件的可能性、成本和风险耐受性；而在移植方面，结石是与结局相关的因素，如年龄、合并症、供者HLA匹配、移植类型、移植前预处理和移植后免疫抑制方案和其他。值得注意的是，既往在接受TKI治疗和可能TKI治疗失败的患者中运作的患者、疾病和移植相关预测和预后因素均需确认。

在可对比的患者中，TKI治疗和移植的LFS或生存期的关键对比只能来自随机对照研究，然而这样的研究没有做过，也不会有人做。此外，现在的问题不是一种或另一种治疗是否更好，而是在CML诊断后和TKI治疗反应后，哪种治疗更适合不同时间的不同患者。两种治疗在老年人、体能评分较差和伴合并症的患者中的结局均较差，但与接受TKI的患者相比，移植受者的这些梯度更陡峭。此外，TKI治疗的老年人不太可能依从治疗、达到TFR并保持终生TKI治疗，同时还要伴随生活质量的影响，二代TKI尤其如此。

在TKI疗效不佳的患者中，移植是越来越适合的考虑因素，其中许多人可以通过细胞遗传学和分子学分析来识别，尤其是存在额外高危染色体异常(ACA)和/或第二个BCR::ABL1或TP53和/或表观遗传学基因修饰的患者。

当最佳疗法仍存在争议，医生往往需要依靠专家共识声明和临床实践指南，但这些工具存在局限性。作者的观点是，应考虑在慢性期CML患者中增加移植。

结论

本文呈现了一系列需要解答的问题，它们反映了Baccarani教授在终生CML研究后的问题，可能需要下一代CML医生来回答。其中一些问题可以通过适当设计的临床试验来回答，其他理论上可以在临床试验中回答，但由于不同的原因，此类试验不会进行或无法进行。最后，有些问题没有答案，当然也没有正确的答案。

医学是一门艺术，而非一门科学。正如著名的医生和医学教育家William Osler爵士所指出：医学是一门不确定性的科学，是一门概率的艺术。Baccarani教授实践了医学科学和艺术的完美融合，平衡了不确定性和概率。与那些承认不确定性的人相比，那些认为自己知道答案的人错误更大。

Baccarani教授给我们留下了这些问题，并挑战我们提供答案，或至少尝试回答。他从不害怕挑战教条或挑战别人认为已经有答案的问题。正如托马斯·潘恩所说：不敢冒犯的人不能诚实。

总结部分有几句话很有哲学意味，所以也翻译了写出来

参考文献

Michele Baccarani,et al.questions concerning tyrosine kinase-inhibitor therapy and transplants in chronic phase chronic myeloid.Leukemia . 2022 Mar 25. doi: 10.1038/s41375-022-01522-3