恒瑞SHR8028滴眼液获批临床，干眼症赛道迎来掘金热

作者：小时光

3月29日，恒瑞医药发布公告称，SHR8028滴眼液（CyclASol，0.1%环孢素A制剂）的临床试验申请获得中国国家药监局（NMPA）批准，将于近期开展临床试验。

2019年11月，恒瑞医药与Novaliq公司达成协议，引进用于治疗干眼症的药物CyclASol和NOV03（全氟己基辛烷），恒瑞将获得这两个产品在中国的临床开发、生产和市场销售的独家权利。CyclASol是一种抗炎和免疫调节剂，用于治疗水液缺乏型干眼症。

此前，SHR8028滴眼液已经在中国获批III期临床试验，用于评价该滴眼液治疗泪液分泌不足为主的干眼症的有效性和安全性。该试验已经在中国境内入组206名受试者。本次，SHR8028滴眼液再次获批临床，意味着它的临床开发取得了新进展。

受多种因素影响的眼科常见病——干眼症

干眼症是一种泪液分泌障碍性眼科疾病，又称角膜干燥症，以眼睛干涩为主要症状，常伴有眼睛发红，怕风畏光，异物感、疼痛等。如果没有采取及时有效治疗，将会导致发炎和眼睛表面的损伤，容易发展为顽固性干眼症，甚至引起失明。

干眼病主要分为两种类型：一是泪液缺乏型干眼，即泪液分泌减少而正常蒸发，根据是否出现Sjögren干燥综合征而具体分为干燥型或非干燥型，后者人群居多；二是蒸发型干眼，即泪液分泌正常而蒸发过多，主要由睑板腺功能异常（MGD）引起，占80%以上的干眼症人群。

目前干眼症已经发展为一种流行病，是眼科门诊中第一大类的常见病，占全部眼病的70%。据估计，平均每5人中就有一人有干眼症。

治疗方案多样，以抗炎为主要治疗手段

医药企业对于干眼症领域的关注源于上个世纪90年代。1995年，日本参天制药开发的爱丽滴眼液获批上市，其高额的销售量快速带动了干眼症市场的发展，使干眼症作为独立的细分领域从眼科领域被划分出来。

此后10年，Alcon/诺华、博士伦等眼科巨头公司纷纷加入竞争对人工泪液的成分和剂型进行优化推出下一代产品。其中，Alcon的Systane系列产品，为诺华贡献超过3亿美元的年销售额。

然而人工泪液只能帮助缓解干眼症状，无法有效治疗干眼症，对于中重度患者来说，需要靶向病因的药物，而研究得最早也最成功的就是抗炎类药物。

2002年，Allergan（现为艾伯维）开发的0.05%环孢素制剂Restasis，在临床实验中以微弱的优势在美获批上市，打破了中重度干眼症无有效药物的空白局面。Restasis是一种水包油阴离子型环孢霉素A乳剂，用于慢性、中至重度干眼症的长期治疗。

环孢素（cyclosporine）是一种免疫调节剂与抗炎药，通过抑制钙调神经磷酸酶起到抑制T细胞活性的作用，从而抑制促炎细胞因子的生成与释放，并上升抗炎细胞因子的释放水平，临床上可有效改善由长期炎症所致的干眼症状与体征。环孢素能以滴眼液的形式眼部给药，但由于其在水中的溶解度较低，因此常采用亲脂性载体提高药物的穿透力。

作为此类适应症的一线用药也是当时唯一的治疗品种，Restasis以其独特的免疫抑制机制成为美国干眼症市场的主流产品。在销售峰值时期可以每年为Allergan带来超过14亿美元的收入，是名副其实的重磅炸弹药物。

2016年，由Shire公司研发的Xiidra获FDA批准进入市场。Xiidra是一种新型的小分子整合素抑制剂，可结合整合素LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1），阻断LFA-1与同源配体ICAM-1（胞间粘附分子-1）的相互作用。LFA-1是存在于白细胞表面的一种蛋白。在干眼病中，ICAM-1在角膜和结膜组织中过量表达。LFA-1/ICAM-1相互作用促进免疫突触的形成，导致T细胞激活并迁移至目标组织。Xiidra是首个被批准用于治疗眼损伤迹象和患者症状的干眼病疗法。

Xiidra凭借着起效时间更快这一优点迅速抢占Restasis的市场份额。2017年Xiidra的销售额高达总市场的44%。后续武田收购Shire后，在2019年将Xiidra以53亿美元分割给诺华以减少并购债务。

2018年，印度太阳制药公司研发的Cequa获FDA批准，用于干眼症患者的治疗。Cequa是环孢素浓度为0.09%的新型专利纳米胶束配方，是一种不含防腐剂的清透水溶液。

Cequa采用的纳米胶束配方技术，能以一种澄清溶液的形式递送亲脂性分子环孢素。同时，纳米胶束的小尺寸有利于进入角膜和结膜细胞，从而能够递送高浓度的环孢素。

Cequa与Restasis相比有两大不同点，一是增加了环孢素的浓度，是至今美国批准的环孢素浓度最高的干眼症药物，二是相对于Restasis乳剂，纳米胶束水溶液能提高在亲水组织的生物利用度，起效速度加快。是Restasis的重要竞争对手。

2019年6月1日，太阳制药将Cequa大中华区的开发和商业化权利授权给康哲药业。

另外，2015年日本眼科领域领导者参天制药研发的Ikervis（环孢素）获欧盟委员会（EC）批准，用于经人工泪液治疗未得到改善的干眼病成人患者严重角膜炎的治疗。它是首个将一日两次用药降为一日一次的无防腐剂配方滴眼液。

除此之外，还有多家国外企业正在研发更为创新的干眼症治疗方法或者改进原有治疗疗法，均以抗炎为主要治疗手段。

国内疗法单一，蓝海市场尚待挖掘，药物研发已群雄并起

国内干眼症患者就诊率较低，并且可用的治疗方案有限，常用的治疗方案为人工泪液缓解和糖皮质激素抗炎，对于中重度干眼症，也是用这些方法提高剂量，效果不佳，而且长期使用糖皮质激素还存在并发症风险。

由于我国人口基数众多，且目前缺乏适宜的药物，干眼病领域未来有望成为新蓝海，国内很多药企已布局这一赛道。

兴齐眼药：2020年6月23日，兴齐眼药的0.05%环孢素滴眼液正式获得NMPA批准上市，成为中国首个获批上市的用于干眼症的环孢素眼用制剂，商品名为兹润。

亿胜生物：2018年7月，亿胜生物与卢森堡的Mitotech合作，获得其用于治疗干眼症的SkQ1滴眼液于新加坡及大中华地区的独家永久商业化许可权利。SkQ1可进入ROS聚集最多的线粒体内清除ROS，通过靶向阻断眼部氧化应激反应，在减轻炎症反应的同时改善眼组织退化、泪液质量下降等问题。SkQ1在老年性黄斑变性和遗传性视神经病的眼科疾病治疗中也有疗效。

兆科眼科：环孢素A眼凝胶是兆科眼科开发用于治疗干眼症的创新环孢素凝胶。通过利用创新的水凝胶剂型，该产品能够提升环孢素于眼表的药物代谢动力学效能及曝露量，给予环孢素更多时间抑制干眼症。在关键III期临床试验中达到预设主要研究终点。其每晚一次给药，有望显著改善患者的遵医嘱性和生活质量。

恒瑞药业：回到上文提到的CyclASol，这是一款含有0.1%环孢素制剂的滴眼液。它是Novaliq公司基于无水药物递送技术平台开发的药物，将环孢素搭载在半氟化烷类新载体上，不使用水、油、表面润滑剂或防腐剂，具有局部生物利用度高、减少油性滴眼液导致的视力模糊以及提高眼表舒适度的优势。

恒瑞从Novaliq公司引进的另一款干眼症药物为NOV03（全氟己基辛烷），用于治疗与睑板腺功能障碍（MGD）相关的蒸发过强型干眼症。NOV03能使泪膜脂质层稳定并防止泪液过强蒸发。

远大制药：2020年1月，远大医药引进了台湾全福生物科技开发的BRM421。BRM421为全球创新的小分子多肽滴眼液产品，可加速角膜缘干细胞的分裂增殖，促进眼表修复以治疗干眼症。临床研究显示，BRM421具有能够在两周内迅速缓解干眼症症状和体征的潜质。

和铂医药：特那西普 (HBM9036)是和铂医药从HanAll Biopharma引进的全球创新药，拥有在大中华地区进行开发、制造和商业化的权利。特那西普是一种经过分子工程改造的肿瘤坏死因子（TNF）受体-1片段，被开发成滴眼液眼科局部用药，用于缓解干眼症状，具有眼部渗透性良好、TNF-α中和活性强、稳定性高、副作用小、使用舒适度高等特点。特那西普在中国的 III 期注册临床试验已完成首次期中分析。

华诺威基因：华诺威基因的易贝是重组人表皮生长因子滴眼液，该滴眼液对轻度干眼症伴浅层点状角膜病变有治疗作用。

康哲药业：2019年6月，康哲药业与印度太阳制药达成产品合作，康哲药业获得Cequa在大中华地区开发与商业化产品的权利。

随着环境污染问题的加重以及现代生活方式的改变，视屏终端使用，自身基础疾病的发生，年龄差异等越来越多的干眼危险因素的出现，导致干眼患者人数日渐增多，干眼患者发病率越来越高。目前流行病学研究报道，我国的干眼症发病率为21%～30%。

从中国干眼症发病率21%-30%来看，按照21%的发病率计算，中国干眼症患者数量接近3亿，且干眼症的患病人群出现低龄化趋势。

根据弗若斯特沙利文报告，中国中重度干眼病药物市场于2015年至2019年维持稳定。随着患者的意识提升及诊断率和治愈率的上升，预期中国中重度干眼病药物市场将由2024年的3亿美元增加至2030年的16亿美元，复合增长率为34.1%。

来源：弗若斯特沙利文报告

由此可见，中国干眼症药物市场具有强大的增长潜力。面对巨大的市场需求，制药企业纷纷重磅出击，国内干眼症赛道迎来掘金热。期待国产眼科药物的向前迈进，惠及患者。

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参考：

1.Retrieved Mar 29,2022.From http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail.

2.Novartis to acquire Xiidra®, expanding front-of-eye portfolio and strengthening leadership in eye care.

3.Sun Pharma Announces U.S. FDA Approval of CEQUA? to Treat Dry Eye Disease.

4.中国干眼专家共识:治疗(2020年)[J]. 中华眼科杂志, 56(12):7.

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