ALL患儿大剂量甲氨蝶呤中毒后，如何快速有效地进行解救？

大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）是儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的重要手段，本病例中，患儿为何第1次HDMTX治疗安全完成、第2次却出现中毒？最终如何成功解救？使用HDMTX时我们又该注意哪些问题？南方医科大学珠江医院杨丽华教授将带领大家逐一解开谜团。

【病例回顾】

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首次HDMTX治疗安全，第二次中毒

患者是一名7岁男孩，体重20kg，既往在外院确诊为B细胞ALL，按照CCCG-ALL-2015方案进行治疗。VDLP+CAM诱导治疗过程顺利，随后进入巩固治疗阶段。

根据指南，其HDMTX剂量应为5g/m2，但鉴于患儿存在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性（MTHFR-677 C＞T、MTHFR-1298 A＞C）、MTHFR活性降低，当地医院给予保护性减量至2.5 g/m2。

第1次HDMTX治疗顺利完成。2周后开始第2次HDMTX治疗，仍采用2.5 g/m2剂量，但MTX42h高达18.21μmol/L，MTX66h为12.34μmol/L；且患者肾功能受损，肌酐130μmol/L，尿酸475μmol/L。

根据诊断标准，患儿为HDMTX中毒，于是从外院紧急转入南方医科大学珠江医院接受解救治疗。

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追溯中毒原因：或与MTHFR基因多态性及肾功能受损相关

那么，为何患儿第1次HDMTX治疗排泄正常，第2次相同剂量的HDMTX却中毒？临床医生和药师共同分析了可能的原因。

回顾前期经过，HDMTX治疗前准备工作及化疗执行过程均规范无误，患儿也没有浆膜腔积液，合并用药也无相互作用，故可能与其MTHFR基因多态性及MTX导致肾功能损伤使MTX清除进一步降低有关。

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紧急解救：血液净化联合四氢叶酸钙

接下来是尽快制定HDMTX中毒的处理方案。

常规解救措施有：增强水化、碱化，但其主要作用于MTX分布相，对消除相无效；增加四氢叶酸钙（LCV）剂量和频率，但MTX高浓度时，LCV解救效果不佳；羧肽酶G2（CPG2)，但目前国内尚不可及且价格非常昂贵，同时，由于CPG2是在细胞外分解MTX、对细胞内MTX无作用，患儿转入时已超过其最佳使用时限（HDMTX开始后48h~60h内）。

最后，我们考虑采用血液净化替代CPG2进行胞外解毒，联合LCV胞内解毒方案。

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尝试血液灌流联合方式

血液净化方式包括血液透析、血液滤过和血液灌流。药物分子量和蛋白结合率都是影响药物清除的关键因素。

MTX分子量为454.44，适合血液透析；但其蛋白结合率为50%，且属于脂溶性药物，需通过血液灌流清除。

于是我们首先尝试血液灌流联合LCV，并给予速尿以促进MTX排泄，以及5%碳酸氢钠（SB）碱化。

患儿MTX66h为12.34 μmol/L，转入我院重症监护室时已是HDMTX后96小时，MTX96h为15.10μmol/L，浓度随时间推移不降反升，表明有组织向血液的交互分布。血液灌流22小时后，MTX118h降至10.00μmol/L，效果仍不理想。

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血液灌流清除效果为何不佳？

那么，血液灌流为何清除不佳？复习文献、分析原因后我们认为与HDMTX较大的表观分布容积（Vd）相关。

HDMTX在ALL患儿体内为线性二室一级消除的药代动力学（PK）模型，即MTX在血液（中央室）的分布达到平衡后，再与脑脊液等周边室的分布达到平衡，在室间分布达到平衡以前血药浓度还受分布的影响。

由于MTX的组织结合率高，组织中的MTX会不断地转移至血液中，较难清除，易出现浓度“反跳”，宜用序贯性净化方式。

因此，连续肾脏替代疗法（CRRT）是更为有效的方式，包括连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)等，其优势在于血流动力学稳定，能够持续清除血浆游离MTX和从组织中不断转移到血浆中的MTX，预防MTX浓度“反跳”。

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血液净化方式更换为CVVH，快速成功解救

给予CVVH 26小时后，MTX144h快速下降至1.8μmol/L。CVVH结束后，继续予LCV解救、水化、碱化，MTX浓度持续缓慢下降，MTX216h已低至0.51μmol/L，期间未再“反跳”，肌酐、尿酸也明显下降，肾功能恢复，总体效果非常理想。

需要注意的是，足量的LCV对保证解救效果也非常关键。MTX进入排泄相以后，不同的MTX浓度区间，所需要使用的LCV剂量不同。此例患儿在外院使用的LCV剂量严重不足，入我院后，我们及时进行了规范调整，由此配合CVVH才达到了理想效果。

成功解救以后，患儿后续又接受了两次HDMTX治疗，均顺利完成。

【病例复盘】

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规范化、个体化确定HDMTX安全有效剂量

HDMTX定义为剂量>20 mg/kg或1.0 g/m2。因多聚谷氨酸甲氨蝶呤（MTXPG）有饱和现象，且考虑到药物毒性反应（ADR），所以HDMTX剂量并非越高越好，一般不超过5g/m2。

不同的肿瘤类型、不同的细胞来源，患者可耐受的HDMTX剂量存在差异。HDMTX也是预防ALL髓外病变的重要手段。

有效预防中枢神经系统白血病（CNSL）的MTX脑脊液浓度需＞1 μmol/L，因中枢神经系统/血的比值通常为3%，故MTX血药浓度需＞35 μmol/L，若达不到，则需联合鞘内注射。

近年来，随着对MTX研究和认识的深入，关于预防HDMTX中毒也已形成了系统性的规范，中毒事件发生率已较低。随着分子生物学研究和技术的发展，用药前进行MTX代谢基因检测可帮助预判患者耐受性，精准指导个体化剂量调整，提高疗效和安全性。

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了解MTX代谢途径，认识HDMTX中毒机制

MTX在输注停止后很快会进入排泄相。80%的MTX及其代谢产物7-羟基甲氨蝶呤(7-OHMTX)（主要产物）和DAMPA经肾脏排泄。临床通过水化增加尿流来促进MTX排泄；通过碱化尿液来增加MTX及其代谢物的溶解度。

由于MTX与二氢叶酸还原酶（DHFR）的亲和力是二氢叶酸（DHF）的1000倍，当MTX血药浓度很高时，LCV解救效果欠佳。

MTX及其代谢产物可导致肾损伤，进一步导致MTX毒性积聚，引发ADR，这也是本例患儿中毒的因素之一。大部分ADR发生于消除相，滤过和分泌减少，重吸收增加。与MTX浓度相比，暴露时间长的细胞毒性更大。

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全面分析中毒因素，助力后续处理和治疗

由于个体差异，临床上仍无法完全避免HDMTX中毒事件。出现中毒后，准确判断原因对于后续有效处理及后期抗肿瘤治疗安全至关重要，需要临床医生和药师共同分析讨论。

MTX的代谢影响因素复杂，包括生理特征（如年龄、体重、基因多态性）、病理特征（肝肾功能、疾病状态）及外界因素（联合用药、用药方式）等，因此，MTX在个体间和个体内的PK差异均较大。正如此病例，第1次与第2次HDMTX治疗的排泄截然不同。

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用好血液净化和LCV两大解救利器

MTX特殊的理化性质给血液净化方式的选择带来了挑战。MTX分子量小的特征适合血液透析，能够快速清除血浆游离MTX，但易“反跳”；同时，MTX蛋白结合率高、且为脂溶性药物的特征，则需血液灌流清除，可快速清除血浆中的结合MTX，但同样易“反跳”。CRR-T的突出优势在于可持续清除。本例患儿血液灌流清除效果不佳后，便迅速更换为CVVH，逆转了局面。

LCV剂量需根据MTX血药浓度来规范化确定，剂量不足，无法达到有效解救；剂量过大，会拮抗MTX的抗肿瘤效果，且可能继发肾功能损伤，需要权衡患者危险程度进行个体化调整。患儿HDMTX后48小时，外院给予的LCV剂量仅150 mg/m2（q6h），距标准剂量200 mg/m2（q6h）相差较大，一定程度影响了早期的解救效果。

此外值得强调的是，由于HDMTX毒性累及骨髓、肝、肾、消化道、皮肤、中枢神经系统、肺等全身多个重要器官和系统，当HDMTX中毒后，除尽快解救以外，还需密切监测重要器官功能，做好对症支持治疗，注意合并用药、避免MTX蓄积。

综上，HDMTX化疗前需做好充分的评估、全面规范的准备，精准匀速输注MTX，治疗后密切监测血药浓度（尤其24h或36h），可有效预防HDMTX中毒、保障治疗安全。未来，如何更加精准地预测患者对HDMTX的清除率、CRRT联合LCV时LCV的精细剂量调整、HDMTX中毒后中枢神经系统毒性的监测和防治都是需要深入探索的课题。

专家介绍

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杨丽华

南方医科大学珠江医院

南方医科大学珠江医院儿科中心副主任、小儿血液科主任、小儿普内科主任

首都医科大学儿科系本科毕业，北京大学博士毕业，意大利锡耶纳大学附属医院访问学者。

中华医学会儿科分会临床药理学组 （前）副主任委员；中国医药教育协会儿童用药评价分会常委；中华医学会儿科分会肿瘤学组委员；中国抗癌协会小儿肿瘤专委会委员；中国女医师协会儿科分会委员；广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会 常委；广东省医学会儿科分会血液组委员；广东省女医师协会儿科专委会常委；《儿科药学杂志》 常务编委；《中国小儿血液与肿瘤杂志》 编委。

陶少华

南方医科大学珠江医院

南方医科大学珠江医院儿童重症医学科（国家临床重点专科）主任

广东省医学会儿童危重病学分会主任委员、中国医师协会儿童重症医师分会委员、广东省医师协会儿科分会委员、广东省医学会儿童危重病学分会血液净化学组组长、广东省药学会儿童重症合理用药专业委员会副主任委员、广东省胸部疾病学会儿科呼吸介入专业委员会副主任委员。

擅长各种儿童危重病的诊治，特别是儿童脓毒症、ARDS及血液净化治疗。

2001年国内率先开展肝素抗凝的儿童血液净化，最轻血液净化患儿体重为1kg。

2010年南方医科大学珠江医院PICU成为首批儿童重症国家临床重点专科。

2012年国内率先开展枸橼酸抗凝的儿童血液净化。

2018年顺利开展了儿童体外膜肺治疗。

林丹娜

南方医科大学珠江医院

南方医科大学珠江医院小儿血液科主治医师

中国医药教育协会委员

毕业于南方医科大学第二临床医学院，从事小儿血液肿瘤方向临床工作，主要为儿童白血病治疗。

参与GD2-CART治疗神经母细胞瘤、CD19-CART治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床研究及泊沙康唑及雷帕霉素等药代动力学研究。发表关于急性白血病化疗合并症及雷帕霉素药代动力学文章数篇。

吴渚  

南方医科大学珠江医院

南方医科大学珠江医院儿童重症医学科副主任医师，硕士研究生

广东省药学会第一届儿童重症合理用药专家委员会委员、广东省医学会儿童危重学分会第二届委员会血液净化学组委员、广东省医师协会儿科医师分会第三届委员会心肺重症专业组委员。

熟悉掌握儿科危重症救治技术，尤其在脓毒症、多器官功能衰竭、儿童血液净化等方面有丰富的临床经验。

审核 | 杨丽华

排版 | Cécilia