巨噬细胞在神经病理性疼痛中的作用

曹亚红 李锐

安徽医科大学第二附属医院麻醉与围术期医学科，麻醉与围术期医学安徽普通高校重点实验室（安徽医科大学），合肥 230601

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(2):202-205.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20200724-00487

基金项目 

安徽省高校自然科学研究项目（KJ2016A327）

REVIEW ARTICLES

【综述】

神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是指由躯体感觉系统损害或疾病导致的疼痛 ，属于慢性疼痛，主要表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛等临床症状，还会诱发焦虑、抑郁等精神症状。在普通人群中，NP的发病率达到6.9%~10.0%，已经严重影响患者的健康和生活质量 。免疫调节是NP形成的重要机制，而巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，研究表明巨噬细胞参与NP形成和发展。现将近年来对巨噬细胞在NP形成和发展中作用的研究综述如下。

1 NP的神经免疫机制      

研究证明，NP的发生通常伴随着外周神经损伤或疾病、中枢神经系统损伤或疾病、病毒感染、肿瘤及代谢性疾病等 。NP具体机制目前尚不明确，研究表明，中枢和外周敏化是NP的主要机制 ，神经系统和免疫系统的相互作用会引发慢性神经炎症，而慢性神经炎症可以引起外周和中枢敏化，因此神经免疫在NP中起重要作用。

炎症是一种由肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞等多种免疫细胞级联反应形成的具有明显特征的现象。中性粒细胞通常是最早浸润受损组织的免疫细胞，不仅能吞噬损伤物质，还能释放多种促炎因子激活其他类型的炎症细胞，特别是巨噬细胞。受损的神经元、施万细胞与组织内的巨噬细胞释放促炎因子，如IL和TNF可通过提高谷氨酸诱导的兴奋性电流来增强NP。而IL‑1β不仅可以增强兴奋性信号，还可以降低抑制性电流，对疼痛的增强起重要作用 。

神经在外周敏化和中枢敏化的形成中起重要作用。伤害性刺激侵袭外周伤害感受器，由传入神经元传导至脊髓背根神经元，再由背根神经元投射到脊髓背角。外周神经损伤后会释放多种炎症因子，这些炎症因子通过直接或间接的作用敏化外周伤害性感受神经元，增强疼痛信号转导，引起外周敏化。神经损伤可激活脊髓中枢分布最广的胶质细胞，激活的胶质细胞可释放神经炎症介质，增强伤害性刺激突触信号的传递，同时又可以减弱突触的抑制作用，导致中枢敏化 。外周伤害性刺激信号的持续传入会使得脊髓和脊髓上水平的突触发生可塑性变化，中间神经元抑制性作用减弱，脊髓上下行通路作用改变，大脑皮质及中脑导水管周围灰质区延髓头端腹内核群轴兴奋性增加，也促进中枢敏化的形成 。因此，慢性神经炎症可能通过促进外周敏化和中枢敏化的形成参与NP。免疫系统对伤害信号的敏化作用主要是通过免疫细胞、胶质细胞、细胞因子、趋化因子和补体系统实现。因此，神经免疫相互作用参与NP的形成。

2 巨噬细胞      

巨噬细胞是自体重要的免疫细胞，具有吞噬和杀灭病原微生物、参与特异性免疫应答、清除衰老细胞和抗感染、抗肿瘤的作用，是体内吞噬作用最强的细胞。巨噬细胞具有高度可塑性，在不同环境刺激下可极化为经典活化巨噬细胞（M1型）和替代性活化巨噬细胞（M2型）。组织损伤及病原微生物侵入后，自然杀伤细胞首先被激活并分泌γ‑干扰素，γ‑干扰素能上调巨噬细胞抗原提呈、促炎症因子分泌及补体介导的吞噬功能，更有效地杀灭病原微生物及清除坏死组织；此外，细菌及其脂多糖与巨噬细胞表面的Toll样受体结合，诱导巨噬细胞分泌TNF‑α，形成M1型巨噬细胞。M2型巨噬细胞主要由细胞炎症因子IL‑4/IL‑13、免疫球蛋白复合物、糖皮质激素等刺激活化产生。M1型巨噬细胞主要参与的起始与维持阶段，M2型巨噬细胞主要参与的后期消退阶段，与NP的形成有关 。

3 巨噬细胞与NP      

3.1　巨噬细胞与外周神经炎性

大多数组织内都含有有助于维持组织内稳态的常驻巨噬细胞，常驻巨噬细胞对神经炎症反应特别迅速，在周围神经损伤后可以和施万细胞协同反应产生可溶性炎症细胞因子（IL‑1β、TNF‑α）和趋化因子，如CC趋化因子配体［chemokine （C‑C motif） ligand, CCL］2、CCL3和CCL4，将循环中巨噬细胞和淋巴细胞等募集到损伤部位诱发长时间的神经炎症 。趋化因子是一种调节免疫系统各种细胞的主要信号分子，在周围神经损伤后募集炎症细胞导致神经痛和神经炎症。有研究发现，CCL3和巨噬细胞炎症蛋白（macrophage inflammatory protein, MIP）‑1α在受损神经周围和中枢神经系统中上调，并可以引起持续性的NP。进一步研究发现，在大鼠坐骨神经损伤模型损伤神经周围注射抗MIP‑1β可预防坐骨神经损伤诱导的触觉超敏现象，发现MIP‑1β是一种神经损伤后触觉超敏形成的关键介质，可以促进NP的形成 。外周神经损伤激活巨噬细胞中核苷酸结合寡聚结构域2（nucleotide‑binding oligomerization domain 2, NOD2）信号，产生早期痛觉细胞因子（TNF和IL‑1），介导NP的发生。同时，外周神经损伤也促进了NOD2配体的系统性增加，研究提示，肠道微生物源型NOD2配体可从肠道末梢转移到血液末梢（如感觉神经节），激活NOD2信号，从而导致NP发生 。此外，抑制巨噬细胞激活可以预防NP形成。研究发现，巨噬细胞靶向毒素通过选择性抑制巨噬细胞衍生的炎症因子和趋化因子，可防止啮齿类动物不同类型的NP（如部分坐骨神经结扎）发生 。因此，巨噬细胞可以通过外周神经炎症参与NP。

3.2　巨噬细胞与小胶质细胞

小胶质细胞占中枢神经系统胶质细胞总数的5%~10%，是中枢神经系统内的免疫细胞，与外周组织的巨噬细胞一起承担免疫生理功能 。小胶质细胞主要在NP形成的初始阶段发挥作用，神经损伤后，巨噬细胞和小胶质细胞分泌的多种促炎症因子可激活星形胶质细胞，星形胶质细胞激活缓慢，维持时间长，在NP的维持与发展中发挥重要作用。最新研究报道，脊髓背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）巨噬细胞参与NP的起始与持续。脊髓背角神经元、小胶质细胞和常驻巨噬细胞之间的分子与细胞相互作用是周围神经损伤后NP诱导和维持的重要原因，NP表型的启动需要DRG常驻巨噬细胞的扩张，而不是依赖于神经损伤部位浸润的巨噬细胞。神经损伤通过与轴突切断的表达集落刺激因子‑1的感觉神经元相互作用来影响DRG巨噬细胞的扩张，实验结果显示，耗尽DRG巨噬细胞阻止了小鼠机械超敏反应的发展和维持 。以慢性进行性脊髓压迫为特征的嵌合型脊髓增生症小鼠作为研究慢性压迫性脊髓病导致慢性NP的模型，发现脊髓压迫的严重程度与脊髓背角活化的小胶质细胞和巨噬细胞密度呈正比，同时发现在慢性脊髓压迫损伤后内皮细胞炎症反应会导致脊髓背角血脊髓屏障的通透性增加，激活的小胶质细胞和巨噬细胞会通过暂时性断裂的脊髓背角血脊髓屏障从外周循环迁移聚集到神经组织，同时增加巨噬细胞中丝裂原活化蛋白激酶的表达，激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路，增强NP 。有研究发现在疼痛模型建立后，通过注射α4β2烟碱乙酰胆碱受体激动剂抑制炎性巨噬细胞可抑制脊髓背角小胶质细胞的激活并改善NP，揭示了脊髓小胶质细胞‑巨噬细胞驱动外周神经炎症的新的调控机制 。

3.3　巨噬细胞的极化

当病原体入侵机体时，巨噬细胞极化成M1型，产生大量的炎症因子来杀死入侵的病原体。研究发现，长时间M1型巨噬细胞的激活可导致神经炎症，而这种炎症被认为是NP发生的基础 。同时M1型巨噬细胞产生的这些炎症因子（如IL‑4和IL‑13）又会诱导巨噬细胞极化成M2型来缓解M1型巨噬细胞的炎症作用，防止机体过度损伤，促进机体损伤的修复。M1型和M2型巨噬细胞的趋化因子表达也不同，M1型巨噬细胞高表达CCL2、CCL3、CCL4和CCL5，而M2型巨噬细胞高表达CCL18、CCL22和CCL24 。来自M1型巨噬细胞和周围炎症细胞的炎症细胞因子和趋化因子可能是神经炎症相关NP的新治疗靶点。应用IL‑4、IL‑13与受体结合使巨噬细胞向M2型极化或者应用Th2细胞因子诱导M1型向M2型转移均有可能改善NP。

3.4　其 他

受损神经的巨噬细胞募集功能减弱与NP的减轻有关。有研究在部分坐骨神经结扎慢性NP模型中进行巨噬细胞的募集功能检测，发现NP行为的减少与巨噬细胞在受损神经中的募集减弱相关 。巨噬细胞的消耗与NP也有关。在链脲佐菌素诱导的糖尿病NP大鼠中注射脂质体包裹的氯磷酸盐消耗外周巨噬细胞，结果显示巨噬细胞的耗竭可部分延缓NP发生 。此外，巨噬细胞浸润神经与NP也有关。研究发现，用长春新碱诱导的NP大鼠不仅坐骨神经和DRG有侵入的巨噬细胞，同时这些侵入的巨噬细胞还释放IL‑6，这在疼痛的发生与发展中起重要作用 。神经生长因子与其高亲和性酪氨酸激酶受体结合可激活下游信号通路，通路激活后发生磷酸化反应，上调疼痛相关离子通道表达，导致外周敏化  ，瞬时受体电位（transient receptor potential, TRP）通道是非选择性阳离子通道，在神经损伤后，TRPV1和TRPA1表达水平增加，参与形成外周敏化 。施万细胞通过TRAP1在空间上限制氧化应激，从而维持巨噬细胞向受损神经的浸润以维持机械性超敏反应 。此外，外周巨噬细胞2型血管紧张素受体是NP敏化的关键外周触发因子，Ⅱ期临床试验发现2型血管紧张素受体拮抗剂在治疗带状疱疹后NP中取得成功，这为临床药物靶向治疗提供了一种可能的机制 。

4 总结与展望      

NP发生、发展以及维持的机制十分复杂，临床治疗方法有限，并且治疗效果欠佳，研究巨噬细胞在NP中的作用可以为NP的研究与治疗提供新思路，抑制和耗竭巨噬细胞可能为治疗NP提供新的契机。

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