肠道微生物群有助于抗癌免疫调节：精准癌症治疗的新前沿

2022-04-09 10:55

有证据表明，特定的饮食成分有助于提高癌症治疗剂的功效或降低其毒性。

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Gut microbiota contributes towards immunomodulation against cancer: New frontiers in precision cancer therapeutics

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肠道微生物群有助于抗癌免疫调节：精准癌症治疗的新前沿

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微生物群影响人类健康和包括癌症在内的多种疾病的发展。微生物可以以积极或消极的方式影响肿瘤的发生和发展。此外，肠道菌群的组成影响癌症治疗的疗效和毒性以及治疗耐药性。微生物群对肿瘤发生和癌症治疗的显着影响提供了令人信服的证据来支持这样一种观点，即操纵微生物网络是治疗和预防癌症的有希望的策略。特定微生物或微生物生态系统可以通过多种过程进行修饰，并且治疗方法和方法一直在发展。微生物操作可以作为化学疗法和免疫疗法等传统癌症疗法的辅助手段。此外，这种方法在标准疗法失败后作为独立疗法显示出巨大的希望。此外，此类策略还可避免出现导致治疗中断的毒副作用，从而使患者受益。微生物组，将有助于扩大精准癌症治疗的前沿，从而改善患者护理。本综述讨论了微生物群在肿瘤发生和癌症治疗中的作用，重点关注利用微生物群对抗癌症的努力。

越来越多的证据表明微生物群对人类健康和疾病的影响。微生物群已被广泛认为影响多种生理过程，如新陈代谢、神经传递、循环和免疫。具体来说，微生物群通过调节局部和全身免疫反应来塑造宿主的免疫系统。微生物发挥促进肿瘤或抑制肿瘤的作用，并影响癌症治疗的功效和毒性。例如，有益的肠道微生物通过免疫调节促进免疫治疗药物的抗肿瘤活性，包括免疫检查点抑制剂 (ICI)。鉴于微生物群与癌症之间的密切关系，微生物操作正被大量利用作为治疗和预防癌症的有前途的策略。微生物群的操作可以作为传统癌症疗法（例如化学疗法、免疫疗法）的辅助手段。此外，这种方法可以作为标准疗法失败后的独立疗法。此外，这样的策略可以避免导致停止治疗的毒副作用，从而使患者受益。

然而，微生物群在癌症治疗中的应用还处于起步阶段。特定微生物或微生物生态系统可以通过多种过程进行修饰，治疗方法和技术也在不断发展。这些包括标准方法（例如，饮食调整、益生元、益生菌、抗生素、粪便微生物群移植 [FMT]）和新技术（例如，噬菌体、纳米技术、提高 CD8+ T 细胞计数的细菌混合物）。了解宿主-微生物生态系统在癌症中的作用以及微生物操作方法的开发将有助于扩大精准癌症治疗的前沿，从而改善患者护理。本综述旨在简明扼要地讨论有关微生物群在肿瘤发生和癌症治疗中的作用的现有知识，重点关注利用微生物群对抗癌症的努力。

2 . 通过宿主-微生物群相互作用进行免疫调节

微生物群，特别是肠道微生物群，通过调节局部和全身免疫反应来塑造宿主的免疫系统。肠黏膜是肠壁的内部隔室，包括几种类型的肠上皮细胞 (IEC)，包括杯状细胞和潘氏细胞，以及下面的固有层（图 1 ）。杯状细胞产生粘液层，通过空间位阻阻碍微生物与 IEC 的结合，并作为微生物粘附的可释放诱饵。相反，微生物是产生粘液的先决条件，正如无菌 (GF) 小鼠中没有粘液层所说明的那样 [ 35 ]。此外，Paneth 细胞通过释放抗菌肽来阻止微生物入侵，这些肽可维持内部粘液层的无菌性。IEC 下方的固有层含有多种免疫细胞，包括抗原呈递细胞（例如，树突状细胞 [DC]）、 T 细胞和 B 细胞。

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图 1。肠道、细胞和微生物的结构。肠粘膜包含单层肠上皮细胞 (IEC)，包括杯状细胞和潘氏细胞，以及下面的固有层。杯状细胞产生粘液层，阻碍微生物与 IEC 的结合。潘氏细胞通过释放抗菌肽来阻止微生物入侵。IEC 下方的固有层包含多种类型的免疫细胞，包括抗原呈递细胞（例如树突状细胞）、T 细胞和 B 细胞。

微生物通过与表达模式识别受体 (PRR)（例如，Toll 样受体 [TLR]）的免疫细胞相互作用触发局部免疫反应。微生物或微生物衍生元素（例如，成分、产物、代谢物）通过与 PRR 的相互作用激活局部 DC 。这些相遇导致活化的 DC 从胃肠道转移到肠系膜淋巴结 (mLN)，在那里它们呈递微生物来源的抗原，随后诱导幼稚 T 细胞分化为效应 T 细胞，特别是调节性 T 细胞 (Tregs) 和 T辅助 17 (Th17) 细胞 [ 40 ]。这些效应 T 细胞的一个子集迁移回胃肠道并影响局部免疫反应。剩余的人群进入体循环并影响全身免疫。Tregs 通过释放抗炎细胞因子（例如，IL-10、TGF-β）或参与 DC [ 41 ] 介导免疫系统从促炎状态转变为抗炎状态。相反，Th17 细胞通过分泌免疫刺激性细胞因子（例如 IL-17）或通过激活和招募中性粒细胞来介导免疫系统向促炎状态的转变 [ 36 ]。GF 小鼠的固有层缺乏这些促炎 Th17 细胞；然而，它们的生成是由一种称为分段丝状细菌的特定细菌亚群恢复的。这种有趣的关系强烈表明微生物在 Th17 细胞活化中的重要作用 [ 42 ]。

3 . 微生物对癌症发生和进展的影响

微生物以组织特异性方式促进或抑制肿瘤。一些微生物通过产生有毒或致瘤产物直接促进肿瘤的发生和进展，并通过产生促炎或抗炎微环境间接促进肿瘤的发生和进展。相反，其他微生物通过增强宿主的抗肿瘤免疫反应在胃肠道或其他器官中发挥肿瘤抑制作用。特定的微生物衍生产品（例如，短链脂肪酸 [SCFA]）创造了抑制肿瘤的微环境 [ 46 ]。例如，微生物衍生的 SCFA 丁酸分子通过微生物发酵纤维在肠道中释放，通过使肿瘤细胞中的组蛋白脱乙酰酶失活并将免疫系统转变为抗炎状态来抑制肿瘤生长。本节介绍了微生物对肿瘤发生和进展的影响的例子，重点是幽门螺杆菌和具核梭杆菌，两者都与肿瘤发生密切相关。

3.1 . 幽门螺杆菌

根据对 GLOBOCAN 2018 年癌症发病率和死亡率数据库的分析，全球约有 220 万例癌症可归因于传染性病原体，其中 81 万例是由幽门螺杆菌引起的。H. pylori促进胃癌发生是通过 IV 型分泌介导的病原体的细胞毒素相关基因 A 进入胃上皮细胞。这种微生物会诱发胃癌；相反，它从宿主中的消除有效地降低了胃癌的风险。幽门螺杆菌的慢性感染引发多步癌变，即从慢性胃炎、组织萎缩、肠化生和良性肿瘤发展为癌。

有证据表明，幽门螺杆菌是唯一导致胃癌的细菌。然而，高通量技术最近已确定其他细菌种类是胃癌的潜在驱动因素（例如，口腔消化链球菌、心绞痛链球菌、微细小单胞菌、Slackia exigua、Dialister pneumosintes）[ 59 ]。这些新发现的微生物的致癌潜力仍有待评估 [ 60 ]。

3.2 . F. nucleatum

F. nucleatum有助于结直肠癌 (CRC)的发生和进展。F. nucleatum在人类 CRC 组织中的含量明显高于成对的正常组织。它通过与宿主的免疫细胞相互作用来创造一个促进肿瘤的免疫抑制环境。具体来说，这种微生物刺激抗炎骨髓细胞，损害 NK 和 T 细胞通过激活 TIGIT 和 CEACAM1 抑制受体发挥作用，并诱导 WNT/β-连环蛋白 (CTNNB1) 调节剂膜联蛋白 A1 (ANXA1) [ 70 ]。F. nucleatum阳性 CRC 的特征在于右侧解剖位置、 BRAF突变和微卫星不稳定性 (MSI) 高状态。锯齿状肿瘤具有这些特征的证据表明，具核梭菌通过锯齿状途径促进肿瘤的发生和进展。 F. nucleatum阳性 CRC 被归类为共有分子亚型 1 [ 76 ]，其典型特征是 MSI 高状态和激活的免疫相关通路 [ 77 ]。在人类和小鼠中，这种微生物存在于具核梭杆菌阳性 CRC 的原发性和转移性病变中，表明其在转移过程中持续存在 [ 78 ]。基于人群的研究表明，谨慎或炎症饮食模式分别降低或增加 F. nucleatum 阳性 CRC 的风险，为预防F. nucleatum阳性 CRC提供了潜在策略。

4 . 微生物群对化疗疗效和毒性的影响

化疗药物的作用与宿主的免疫反应密切相关。微生物组的组成会影响这种反应，并不可避免地影响化疗的疗效和毒性以及化疗耐药性。化学疗法需要某些细菌来发挥其抗肿瘤作用，而其他细菌则诱导化学抗性。同样，特定的细菌会引起或抑制化疗引起的不良事件。

微生物群通过统称为 TIMER 机制框架（易位、免疫调节、代谢、酶降解、降低多样性）的多种机制调节化疗疗效和毒性[ 83 ] 。当化疗药物破坏肠道屏障时，细菌会从肠道转移到次级淋巴器官（例如，mLNs、脾脏）。反过来，胃肠道微生物通过免疫调节影响化疗的疗效和毒性。例如，环磷酰胺 (CTX) 可增加肠道通透性并诱导某些肠道微生物易位至 mLN 和脾脏，从而刺激抗肿瘤活性通过调节局部和全身免疫来抑制 CTX [ 84 ]。药理命运，以及化疗药物的有益和副作用，可能直接由胃肠道微生物决定。事实上，一项高通量研究系统地确定了一系列药物代谢微生物酶 [ 85 ]。这些微生物组特异性酶直接影响肠道和全身药物代谢，并解释了肠道微生物的药物代谢作用[ 85 ]。作为微生物通过酶降解产生影响的一个例子，猪鼻支原体使吉西他滨脱氨基以减少其有益效果 [ 86 ]。此外，某些化疗药物会减少微生物多样性，从而引起不利影响。本节重点介绍微生物群对化疗疗效和毒性的影响。

4.1 . 奥沙利铂

奥沙利铂是一种铂类化疗药物，其抗癌作用因肠道菌群而增强[ 87 , 88 ]。具体来说，肠道微生物刺激骨髓细胞产生活性氧（ROS），奥沙利铂通过这些活性氧发挥其抗癌活性。因此，细菌消融通过减少微生物群依赖性 ROS 的产生来消除奥沙利铂对小鼠的细胞毒性，这表明奥沙利铂在没有肠道微生物参与的情况下无法杀死癌细胞 [ 87 ]。相反，奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的有益作用被具核梭菌削弱。通过协调 TLR 激活、 microRNA 表达和自噬网络，具核梭菌促进对这些药物的耐药性 [ 88 ]。

肠道微生物群与奥沙利铂毒性（例如，机械性痛觉过敏）有关[ 89 ]。奥沙利铂的副作用在 GF 和抗生素治疗的小鼠中减少；相反，微生物群的恢复消除了这种保护[ 89 ]。肠道微生物群通过 TLR4-脂多糖 (LPS) 途径的免疫调节引起奥沙利铂毒性 [ 89 ]。

4.2 . 顺铂

顺铂会破坏胃肠道上皮屏障的完整性。这反过来又会促进微生物转移到血液中并导致全身炎症[ 87 ]。Ruminococcus gnavus是一种被顺铂选择性耗尽的细菌，可部分减轻这种全身性炎症 [ 90 ]。相比之下，通过粪便灌胃重建全部肠道微生物可以治愈顺铂引起的肠道损伤并完全消除全身炎症[ 90 ]。因此， FMT 代表了一种预防顺铂引起的不良事件的潜在策略 [ 90 ]。此外， d-蛋氨酸通过调节肠道微生物群来防止顺铂引起的肠道损伤[ 91 ]。在大鼠中，d-蛋氨酸通过增加有益微生物（例如乳酸杆菌）的丰度和减弱氧化应激和促炎免疫反应来减轻顺铂诱导的肠道粘膜炎[ 91 ]。

4.3 . CTX

抗肿瘤免疫调节剂 CTX 的功效受肠道微生物群的影响 [ 83 , 92 ]。CTX 会破坏小肠的黏膜屏障，并促使一组革兰氏阳性微生物（例如，海拉肠球菌、约氏乳杆菌、鼠乳杆菌）从肠道转移到 mLN 或脾脏，在那里它们促进 Th17 介导的 pro -炎症免疫反应 [ 84 ]。在荷瘤小鼠中，细菌消融通过消除革兰氏阳性菌来降低这种促炎免疫反应 [ 84 ]。这些细菌耗尽的小鼠随后会产生 CTX 抗性。相比之下， Th17 细胞转移恢复了 CTX 的功效 [ 84 ]，表明肠道微生物群使 CTX 通过增强 Th17 介导的促炎免疫发挥其抗肿瘤活性。

E. hirae和Barnesiella intestinihominis协同增强 CTX 的抗癌作用 [ 93 ]。E. hirae从小肠转移到次级淋巴器官并增加瘤内 CD8/Treg 比率；相反，B. intestinihominis在结肠中积聚并增加肿瘤床中产生 INF-γ 的 γδ T 细胞的数量 [ 93 ]。这些微生物通过将免疫系统转变为促炎状态来协同增强 CTX 的功效，尽管是通过不同的机制]。

CTX 诱导的毒性易受饮食影响。例如，来自鱿鱼墨的多糖在小鼠接受 CTX 治疗后会改变肠道菌群的组成 [ 94 ]。具体来说，这些分子通过防止这种药物诱导的肠道微生物过度生长来防止 CTX 诱导的毒性 [ 94 ]。同样，来自茶花 ( Camellia sinensis L.) 的多糖可改善 CTX 引起的肠道损伤 [ 95 ]。

4.4 . 吉西他滨

Gammaproteobacteria通过产生细菌酶胞苷脱氨酶的长同工型来消除核苷类似物2',2'-二氟-2'-脱氧胞苷（吉西他滨）的抗癌活性[ 86 ]。在患有结肠癌的小鼠中，瘤内 gammaproteobacterial 物种通过产生这种酶来诱导吉西他滨耐药性，而同时使用抗生素环丙沙星治疗可以恢复吉西他滨的功效，这表明Gammaproteobacteria参与了吉西他滨耐药性 [ 86 ]。这些微生物富含胰腺癌。因此，与吉西他滨和抗生素联合治疗可能比单独使用吉西他滨对胰腺癌更有效。

4.5 . 5-FU

操纵微生物组可提高 5-FU 的功效，同时降低其毒性。例如，微生物群产生的人参代谢物可增强 5-FU 的抗癌活性 [ [96] 、 [97] 、 [98] 、 [99] ]。同样，尿石素 A 是一种微生物诱导的鞣花酸代谢物，可提高 5-FU 的功效 [ 100 ]。在 CRC 的体外模型中，植物乳杆菌上清液通过诱导癌细胞凋亡和减少干细胞样癌细胞的数量来增加 5-FU 的细胞毒性 [ 101 ]。益生菌发酵乳杆菌和益生元的作用使用大鼠模型研究了低聚果糖对 5-FU 诱导的肠道粘膜炎的影响 [ 102 ]：虽然益生菌改善了 5-FU 诱导的毒性，但与益生元共同治疗的效果并不优于单独使用益生菌 [ 102 ] ]。此外，在移植了同基因 CT26 结直肠腺癌细胞的小鼠中，FMT 通过减轻肠道粘膜炎和增强肠道屏障来减少 5-FU 诱导的肠道损伤 [ 103 ]。

4.6 . 伊立替康

微生物酶导致伊立替康 (CPT-11) 的副作用。该前药被羧酸酯酶转化为其活性形式 (SN-38)，并被肝 UDP-葡糖醛酸基转移酶灭活 (SN-38 G)。SN-38 G 通过胆管分泌到肠道中，在那里它被细菌 β-葡萄糖醛酸酶重新激活。SN-38 会损害肠膜并导致腹泻和其他不良事件 [ 104 , 105 ]。伊立替康诱导的毒性可通过细菌消融或施用细菌 β-葡萄糖醛酸酶抑制剂来缓解 [ 104 ]。鉴于伊立替康诱导的毒性是由细菌酶引起的，并且肠道微生物群调节肠道屏障的完整性，对肠道细菌或其成分的操作可能会改善伊立替康引起的不良反应。事实上，一项小鼠模型研究证明了益生菌在减少伊立替康诱导的毒性方面的效用，其中大肠杆菌Nissle 1917 (EcN) 的给药通过加强肠道屏障来减少伊立替康治疗的副作用 [ 107 ]。

5 . 微生物群对免疫疗法疗效和毒性的影响

癌细胞在宿主中存活的能力是通过免疫抑制微环境的产生来实现的。增强宿主抗癌免疫力的有益作用为促进有效免疫治疗策略的发展提供了重要信息。这种方法极大地改变了恶性肿瘤的治疗前景，特别是当它利用免疫检查点阻断时 [ 110 ]。不幸的是，我们缺乏能够准确预测对免疫治疗的临床反应的生物标志物，而且我们对决定其疗效和毒性的机制的了解不足，显然必须扩大。新出现的证据表明，微生物群通过调节宿主的局部和全身免疫反应来影响对免疫治疗的反应。因此，利用微生物、它们的成分或两者都可能有助于识别可能有助于癌症免疫疗法发展的生物标志物和治疗靶点。本节简要介绍了这些努力。

5.1 . 过继细胞转移 (ACT) 疗法

全身照射 (TBI) 后 ACT 疗法的抗癌效果由肠道微生物群决定，正如消融细菌群时治疗效果的丧失所示 [ 24 , 116 , 117 ]。TBI 促进肠道微生物易位至次级淋巴器官，增加微生物衍生 LPS 的循环水平，并刺激 DC 表达促炎细胞因子 [ 116 ]。相反，细菌消融会抑制微生物易位，减少活化 DC 的数量，并降低抗肿瘤免疫力，从而消除 ACT 治疗的功效 [ 118 ]。肠道菌群通过 LPS 与TLR4 的结合影响 ACT 的抗癌活性。因此，TLR4 缺陷的荷瘤小鼠对 ACT 治疗无反应，而 LPS 的去除降低了 TBI 对肿瘤减少的有益作用 [ 118 ]。此外，肠道微生物群通过增加全身 CD8α+ DC 计数和 IL-12 水平来影响 ACT 治疗的功效。

5.2 . CpG 寡脱氧核苷酸 (ODN) 和抗 IL-10 治疗

当 IL-10 的免疫抑制活性受到抑制时，模拟细菌 DNA 的 CpG ODN 发挥其抗癌作用。CpG ODN 诱导骨髓细胞释放免疫刺激细胞因子（例如， TNF 、IL-12）。这些细胞因子随后诱导肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和 DC 向促炎状态转变，从而抑制肿瘤生长。

CpG ODNs 和抗 IL-10 治疗的有益作用需要微生物驱动的促炎免疫。因此，这种治疗的功效在 GF 和抗生素治疗的小鼠中被取消，TNF 和 IL-12 水平降低。然而，相反，Alistipes shaii通过激活骨髓细胞通过 TLR4 信号转导途径产生免疫刺激性细胞因子（例如，TNF）来增强 CpG ODN 的治疗效果。此外，用A. shaii灌胃可恢复 CpG ODNs 在微生物群耗竭小鼠中的治疗效果。此外，TLR4 激动剂的施用可恢复微生物群耗竭小鼠肿瘤中 TNF 的表达，但 TLR4 缺陷小鼠不会恢复 TNF 表达。

5.3 . 集成电路

肠道微生物群对 ICI 治疗在人类和小鼠模型中的疗效具有显着影响。一般来说，富含对 ICI 治疗有反应的患者的肠道微生物被认为是“有利的”，而那些富含无反应患者的肠道微生物被认为是“不利的”。 FMT 或口服有益微生物通常会增强小鼠模型中 ICI 的功效。此外，胃肠道中的高微生物多样性与 ICI 治疗效果的提高有关。

抗生素对 ICI 抗肿瘤活性的影响因肿瘤类型和治疗策略而异。例如，在患有黑色素瘤、结肠癌或肉瘤的抗生素治疗小鼠中，细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 阻断的功效显着降低 [ 125 ]。细菌消融降低了程序性细胞死亡 1 (PD-1)/程序性细胞死亡 1 配体 1 (PD-L1) 阻断对非小细胞肺癌 (NSCLC)、肾细胞癌 (RCC) 和尿路上皮癌 [ 123 ]。与这些发现一致，NSCLC 或 RCC 患者在 ICI 治疗开始后一个月内使用抗生素的生存期比未使用抗生素的患者短 [ 127 ]。相反，细菌消融对胰腺癌患者有益，其中丰富的肿瘤内微生物创造了免疫抑制性肿瘤微环境。PD-1 阻断剂和抗生素协同作用，对胰腺癌患者产生抗肿瘤作用。

肠道微生物群通过微生物群与宿主之间的复杂相互作用来调节局部和全身抗肿瘤免疫，从而影响 ICI 的功效。具体而言，向小鼠施用有益微生物可通过在肿瘤引流淋巴结中诱导 Th1 依赖性免疫反应并将 DC 转变为促炎状态来提高 CTLA-4 阻断的功效 [ 125 ]。同样，有利的微生物通过激活 DC 和肿瘤特异性 CD8+ T 细胞来提高 PD-1/PD-L1 阻断的功效[ 129 ]。对 CTLA-4 阻断有反应的微生物有益的患者比无反应者具有更少的循环 Tregs [ 130 ]。

2018 年，三个小组报告了肠道微生物群对人类和小鼠 ICI 疗效的影响。具体而言，有利的微生物会增加肿瘤床中 CD8+ T 细胞的数量并减少 FOXP3+ Tregs 的数量 [ 131 ]。此外，有利的微生物群会诱导 DC 分泌免疫刺激性 IL-12，从而将 CCR9+CXCR3+CD4+ T 细胞募集到肿瘤床中 [ 123 ]。此外，对 PD-1 阻断有反应的微生物有益的患者含有丰富的循环 Th17 细胞，而对微生物不利的无反应患者的特征是大量活化的 Treg 和髓源性抑制细胞 (MDSC) [ 124 ]。实验数据表明，有利的微生物可激活抗原加工和呈递，并增强循环和肿瘤床中存在的 Th17 细胞的功能 [ 124 ]。相反，无应答者的抗肿瘤免疫被 Th17 细胞功能受损、Tregs 和 MSDCs 激活、促炎性骨髓细胞有限地浸润到肿瘤床以及抗原处理和呈递减少而消除 [ 27 , 124 ]。

肠道微生物群影响 ICI 的毒性，这经常导致治疗中止。某些微生物会增加 ICI 诱导的毒性，而其他微生物会降低免疫介导的不良事件的风险。然而，对 ICI 诱导的毒性具有保护或不利影响的特定微生物的身份尚不清楚。丰富的拟杆菌属 物种与黑色素瘤患者 CTLA-4 诱发结肠炎的风险降低有关。拟杆菌的保护作用物种通过它们的免疫抑制作用来解释，因为这些微生物通过促进 Treg 分化来增强抗炎免疫。最近一项关于使用 FMT 治疗 ICI 引起的不良事件的研究证明了 Treg 在 ICI 治疗中的重要作用的另一个例子。具体来说，FMT 通过促进肠道微生物群的重建和增加结肠粘膜中抗炎 Treg 的数量来治愈难治性 ICI 诱导的结肠炎。

目前的免疫疗法，尤其是ICI治疗，主要通过激活T细胞介导的抗肿瘤免疫来发挥抗肿瘤作用。因此，许多研究都检查了 T 细胞对癌症治疗的影响。相比之下，迄今为止尚未对 B 细胞进行广泛研究。2020 年，三个独立的研究小组已经证明 B 细胞和三级淋巴结构 (TLS) 是 ICI 疗效的关键决定因素。在癌症患者中，B 细胞的浸润和肿瘤组织中 TLS 的存在与对 ICI 的反应增加呈正相关。此外，对 ICI 有反应的患者与无反应者相比，B 细胞和 TLS 特征通常更丰富。鉴于 B 细胞和 TLS 对 ICI 反应的显着影响，增强 B 细胞反应和激活 TLS 的疗法有望作为 T 细胞介导的免疫疗法的补充。如上所述，微生物群对宿主的免疫力有巨大的影响；因此，操纵影响 B 细胞和 TLS 的微生物和/或其成分是增强免疫治疗功效的潜在策略。

6 . 微生物干预作为癌症治疗

微生物群对肿瘤发生和癌症治疗的显着影响提供了令人信服的证据，证明微生物网络的操作代表了一种有前途的癌症治疗策略。特定微生物或微生物生态系统可以通过许多过程进行改造，治疗方法和途径正在迅速发展（图2 ）。本节讨论利用微生物群治疗和预防癌症的新兴和传统策略。

图 2。微生物干预作为癌症治疗。高纤维饮食会增加产生短链脂肪酸 (SCFA) 的有益微生物。益生元（例如寡糖）是促进特定细菌生长或活动的非活性物质。益生菌（例如，乳酸杆菌、双歧杆菌）包括细菌的个体或组合。合生元是益生元和益生菌的混合物。后生元（例如 SCFA）是微生物衍生的可溶性产品和代谢物。抗生素可以消除不利微生物，但由于特异性不足，可能会通过降低共生微生物的多样性而导致生态失调。噬菌体可以特异性地消灭目标细菌。粪便微生物群移植（FMT）将整个肠道微生物生态系统转移给受体。减毒沙门氏菌（溶瘤细菌）可以传播到肿瘤组织，在缺氧环境中存活，并在现场释放特定分子。纳米技术正被应用于通过微生物操作来治疗和预防癌症。含有特定细菌混合物的细菌混合物可以增加特定抗肿瘤免疫细胞（例如，CD8+ INF-γ+ T 细胞）的数量。

6.1 . 饮食

肠道微生物会代谢未被宿主代谢的膳食产品 [ 146 ]。相反，强烈的饮食调整会迅速改变微生物群落的组成。例如，减少动物脂肪的摄入会减少有害拟杆菌的丰度，而高纤维饮食会增加产生 SCFA 的微生物的数量。因此，人们越来越关注利用饮食对微生物群的影响及其在发病机制中的作用。

纤维在增强胃肠道屏障功能方面起着重要作用。低纤维饮食会削弱抵御病原体的能力。当膳食纤维缺乏时，肠道微生物会利用粘液糖蛋白作为营养来源，导致肠道粘液屏障受到侵蚀 [ 106 ]。粘液层的塌陷破坏了它的屏障功能，允许粘膜病原体（例如，柠檬酸杆菌）诱导致死性结肠炎的发展[ 106 ]。西式饮食以高脂肪、低钙和低维生素 D 含量为特点，通过调节肠道菌群降低粘液层的完整性和生长速度。然而，纤维的消耗或特定微生物的施用可以防止这些不利影响。具体而言，菊粉消耗可防止粘液渗透，而长双歧杆菌可恢复粘液的产生 [ 154 ]。横断面研究报告称，高纤维饮食会增加 SCFA 水平以及产生 SCFA 的微生物的丰度（例如，直肠真杆菌、罗氏菌属、普拉氏粪杆菌）[ 156、157 ]。此外，随机对照试验发现，补充纤维或相关益生元可增加有益乳杆菌属的数量。和双歧杆菌属。[ 75、158 ] 。_ 这些细菌产生乳酸和乙酸，并通过与产生丁酸盐的微生物（例如，直肠大肠杆菌）相互作用来增加丁酸盐水平[ 75 ]。

膳食纤维对 CRC 风险的有益作用与肠道微生物有关 [ 152 , 159 ]。微生物产生的 SCFA 通过调节免疫系统和新陈代谢来降低患 CRC 的风险 [ 159 ]。与对照组相比，CRC 患者的乳酸杆菌属、双歧杆菌属和其他产生 SFCA 的微生物数量较少。此外，与对照组相比，CRC 患者产生丁酸盐的微生物数量和粪便丁酸盐浓度较低，这支持了丁酸盐对 CRC 的抑制作用 [ 75 , 162 ]。

摄入大量全谷物与产生 SCFA 的微生物（如Roseburia、Lachnospira）的数量增加、促炎微生物（如肠杆菌科）的数量减少和粪便 SCFA 的高浓度有关。全谷物中的多酚和类黄酮是肠道微生物群的关键调节剂。饮食中的全麦小麦会增加粪便中阿魏酸（全麦中最丰富的酚类化合物）的水平以及二氢阿魏酸（乳酸杆菌和双歧杆菌从阿魏酸产生的代谢物）的浓度。外周循环。多种细菌产生 SCFA 和二氢阿魏酸，表明协同机制促进了有益代谢物的合成。这些机制可以解释全谷物相对于其他膳食纤维来源对 CRC 风险的优越影响。例如，一项基于人群的研究表明，包括全谷物在内的谨慎饮食会降低F. nucleatum阳性的风险，但不会降低F. nucleatum阴性的 CRC。

正如一项比较全谷物和精制谷物饮食对肠道微生物群和胰岛素敏感性影响的临床试验所表明的那样，不同类型的全谷物可能对个体微生物种类产生不同的影响]。出乎意料的是，与精制谷物饮食相比，全谷物饮食并未显着改变肠道微生物群或胰岛素敏感性，尽管全谷物饮食与体重减轻和全身炎症标志物（如 CRP、 IL-6) [ 164 ]。全谷物饮食对肠道微生物群的有限影响可能是由不同谷物（例如小麦、黑麦、燕麦）的组成来解释的，这可能对个体微生物种类产生不同的影响。因此，未来的研究需要研究特定谷物对肠道微生物群的影响。

有证据表明，特定的饮食成分有助于提高癌症治疗剂的功效或降低其毒性。例如，一项临床前研究表明，流行的草药人参通过其微生物群衍生代谢物间接增强了 5-FU 的功效。胃肠道微生物代谢鞣花酸，一种存在于石榴、坚果和某些浆果中的多酚，以产生尿石素 [ 165 ]。尿石素 A 抑制人 CRC 细胞系的增殖 [ 166 ]。此外，尿石素 A 与 5-FU 的共同给药增强了后者的治疗效果。此外，最近的小鼠模型研究发现，鞣花酸可减轻顺铂引起的肝毒性 [ 167 ]，而从鱿鱼墨汁中提取的多糖可通过改变微生物群落的组成来防止化疗引起的毒性 [ 94 ]。具体而言，这些源自鱿鱼墨水的分子通过增加双歧杆菌和拟杆菌属的数量来改善 CTX 诱导的肠道损伤。CTX 治疗后。同样，茶花中的多糖可改善 CTX 诱导的毒性 [ 95 ]。具体来说，茶花 ( Camellia sinensis L.) 中的多糖通过调节胃肠道微生物和刺激 SCFA 的产生来减轻 CTX 引起的肠道损伤并增强肠道屏障功能 [ 95 ]。

6.2 . 益生元

益生元是非活性物质，可促进特定细菌种类的生长或活动，从而为宿主带来健康益处。益生元包括纤维（例如大豆纤维）、果聚糖（例如菊粉）、抗性淀粉 (RS) 和寡糖。

在大肠中，纤维或相关益生元被共生微生物发酵以产生 SCFA，从而降低肠道 pH 值，从而维持有益肠道微生物（例如，乳酸杆菌、双歧杆菌）的生长。RS 诱导产生丁酸盐的微生物的增殖。目前的证据表明这些益生元可用于治疗癌症。例如，一项使用胰腺癌小鼠模型的研究发现，RS 通过调节肠道微生物群的组成和代谢来减少肿瘤生长 [ 170 ]。此外，其他研究已经证明了益生元（例如，大豆纤维、燕麦纤维、果胶）对甲氨蝶呤引起的毒性的有益作用 .

益生元通常会增加宿主中已经存在或长期摄入的特定微生物的数量。因此，当单独使用益生元时，患者间天然肠道微生物群的异质性可能会阻碍益生元的有益作用。合生元是益生元和益生菌的组合，代表了一种比单独的益生元具有潜在更大益处的模式 [ 28 ]。

6.3 . 益生菌

益生菌是微生物的个体或组合，当以适当的量食用时可提供健康益处。益生菌通常作为补充剂施用或在发酵食品（例如酸奶）中食用，使其易于获得。

益生菌主要以产生乳酸的微生物为代表，特别是乳杆菌属和双歧杆菌属[ 169 ]。向 CRC 患者施用含有嗜酸乳杆菌和乳酸双歧杆菌菌株的益生菌会增加黏膜和粪便样品中产生丁酸盐的细菌（例如粪杆菌、梭状芽胞杆菌）的丰度，并减少 CRC 相关属（例如梭杆菌）的丰度,消化链球菌) [ 29 , 178 ]。

已经努力确定有益的益生菌并评估它们对癌症发生和进展的影响。例如，几项研究调查了益生菌补充剂对膀胱癌患者的疗效。具体而言，与未治疗的对照组相比，使用益生菌（例如干酪乳杆菌）改善了早期膀胱癌患者的临床结果 [ 179 , 180 ]。在小鼠模型中，含有瑞士乳杆菌的益生菌补充剂通过调节肿瘤免疫微环境和微生物稳态来预防结肠炎相关的结直肠肿瘤发生 [ 182 ]。具体来说，这种益生菌通过灭活核因子 kappa B (NFκB)、上调抗炎 IL-10 活性、下调产生 IL-17 的促炎 T 细胞和影响有益成分的组成来抑制结肠炎相关的增生和肿瘤形成。肠道微生物群。在乳腺癌小鼠模型中，嗜酸乳杆菌给药通过改变某些细胞因子（如 INF-γ、IL-4、TGF-β）的水平和增加肿瘤浸润淋巴细胞的数量来减小肿瘤大小 [ 183 ] . 在荷黑色素瘤的小鼠中，雾化鼠李糖乳杆菌诱导针对肺转移的免疫反应，代表了另一种有益于改变微生物组的益生菌递送策略[ 184 ]。最近的一项小鼠模型研究表明，施用 EcN 可降低伊立替康诱导的毒性。具体来说，EcN 通过调节肠道微生物和加强肠道屏障功能来改善伊立替康引起的体重减轻、腹泻和生态失调。

益生菌因种类、剂量和制剂类型而异。这些变量会影响存在胃酸时物种的存活及其定植肠黏膜的能力。此外，具有多样化的天然宿主-微生物群生态系统的人类益生菌定植提出了艰巨的挑战。尽管可以使用抗生素来建立促进微生物定殖的理想胃肠道环境，但益生菌可能会阻碍抗生素给药后多种宿主-微生物群生态系统的重建。因此，这些方法需要对人类进行仔细研究，例如最近发表的个性化益生菌方法 [ 30 ]。

6.4 . 合生元

预计合生元可为宿主提供比益生元或益生菌更大的益处。在合生元配方中，益生元有望选择性地促进益生菌的生长或活性，以达到协同效应。

然而，关于合生元对肠道微生物群的影响及其作为癌症治疗剂的功效的信息很少。与预期相反，一些证据表明，与益生元或益生菌相比，合生元不会带来额外的益处 [ 169 ]。例如，一项大鼠模型研究检查了益生菌（发酵乳杆菌）和益生元（低聚果糖）单独或联合对 5-FU 诱导的肠粘膜炎的影响 [ 102 ]。研究结果表明，尽管益生菌改善了化疗引起的毒性，但合生元组合并未进一步提高益生菌的功效 [ 102 , 169 ]。相比之下，另一项研究表明合生元在减轻化疗引起的毒性方面具有有益作用 [ 190 ]。具体来说，益生菌干酪乳杆菌和短双歧杆菌与益生元低聚半乳糖的组合可抑制食管癌患者的化疗相关不良事件（例如淋巴细胞减少、腹泻）[ 190 ]。在接受合生元治疗的患者中，与对照组相比，有害和有益细菌的数量分别减少和增加 [ 190 ]。降低的毒性可能归因于合生元诱导的微生物群的变化。一项大鼠模型研究发现，合生元组合台湾藜（ djulis；益生元）和嗜酸乳杆菌（益生菌）通过其对增殖、炎症和凋亡途径的影响，比单独使用任何一种成分更强烈地抑制肿瘤发生 [ 191 ]。

6.5 . 后生元

后生元是有益于宿主健康的微生物衍生的可溶性产品和代谢物。研究得最好的后生元是 SCFA（例如丁酸盐、乙酸盐、丙酸盐），它们是通过膳食纤维的微生物发酵产生的 [ 8 ]。微生物的培养上清液可以作为活微生物给药的安全替代物 [ 169 ]。例如，从植物乳杆菌培养物中制备的上清液通过增加细胞凋亡和阻碍 CRC 细胞系的干性来增强 5-FU 的功效 [ 101 ]，这意味着后生元可用作治疗化疗耐药性癌症患者的辅助剂 [ 188 ] ]。

6.6 . 抗生素

抗生素通过改变微生物群对癌症患者的临床结果产生显着影响 [ 8 ]。抗生素治疗根据癌症和药物类型增加或降低治疗效果 [ 8 ]。这种治疗可以消除不利的微生物，从而提高治疗效果。然而，如果没有足够的特异性，抗生素可能会通过降低肠道微生物的多样性来诱导生态失调。例如，广谱抗生素的使用经常使临床结果恶化。

化疗的抗肿瘤活性得益于强大的免疫反应。因此，抗生素对微生物网络的破坏可能会破坏治疗效果。例如，在顺铂治疗的肺癌小鼠中，抗生素通过上调 VEGFA 的表达和下调 BAX 和 CDKN1B 的表达来促进肿瘤生长和恶化生存[ 192 ]。在临床环境中，抗生素会对 CTX和顺铂的抗癌活性产生不利影响[ 193 ]。具体而言，抗革兰氏阳性抗生素会降低接受 CTX 治疗的白血病患者以及接受顺铂治疗的淋巴瘤患者与未接受抗生素治疗的患者的化疗效果并恶化临床结果 [ 193 ]。在这两个患者群体中，抗生素的使用与不良临床结果独立相关 [ 193 ]。

正如人类和小鼠研究表明的那样，抗生素也可能会削弱免疫疗法（例如，ICI 疗法）对癌症患者的疗效，尽管效果取决于癌症和药物[ 123 , 125 ]。例如，一项针对荷瘤小鼠的研究发现，细菌消融显着降低了 CTLA-4 阻断剂的治疗效果 [ 125 ]。此外，另一项研究发现，抗生素引起的生态失调与 PD-1 阻断效果降低和临床结果不佳有关 [ 123 ]。此外，抗生素治疗与抗 PD-1 治疗的耐药性相关，独立于标准预后因素，强调了微生物网络破坏对 ICI 疗效的影响 [ 123 ]。此外，最近的一项临床研究表明，在 ICI 治疗开始之前或之后立即使用抗生素对转移性 NSCLC 或 RCC 患者的临床结果有不良影响 [ 127 ]。

相比之下，抗生素可以提高 ICI 治疗的疗效。与正常胰腺组织相比，胰腺癌含有更多的细菌，瘤内微生物通过激活抗炎免疫细胞创造免疫抑制微环境 [ 194 ]。细菌消融通过减少肿瘤内微生物负荷来减少肿瘤负荷 [ 126 ]。此外，口服抗生素可减少 MDSCs 的数量并激活抗肿瘤 M1 型巨噬细胞，从而促进 CD4+ T 细胞的 Th1 分化和 CD8+ T 细胞的活化[ 126 ]。抗生素还通过上调 PD-1 表达来增加 ICI 的功效 [ 126 ]。

与免疫疗法的效果相似，抗生素治疗也可以促进对癌症患者进行化疗的效果。在肿瘤床中，胰腺癌含有大量的Gammaproteobacteria ，它们通过脱氨基作用消除了吉西他滨的抗肿瘤活性[ 86 ]。这种由 Gammaproteobacteria引起的耐药性通过与抗生素（环丙沙星）共同治疗而降低 [ 126 ]；因此，吉西他滨与抗生素合用可能对吉西他滨耐药的胰腺癌有效 [ 126 ]。一项针对肺部转移性黑色素瘤小鼠的研究表明了抗生素雾化的潜在用途 [ 184 ]，其中雾化抗生素通过灭活 Treg 和激活 T 和 NK 细胞来降低微生物负荷并抑制肺部转移性肿瘤的生长. 此外，抗生素雾化增加了达卡巴嗪的疗效 [ 184 ]。

抗生素的特异性不足可能会改变先天微生物网络或导致生态失调。因此，选择性消除特定微生物的个体化抗生素治疗将潜在地改善癌症患者的治疗[ 8 ]。

6.7 . 噬菌体

抗生素可以消除有益细菌并破坏共生微生物网络。相比之下，裂解噬菌体的宿主范围是高度特异性的。例如，在体外，噬菌体在杀死特定细菌物种（例如，大肠杆菌）方面与环丙沙星一样有效，同时对共生微生物群的影响要温和得多 [ 195 ]。噬菌体通过调节肠道微生物群来增强 FMT 治疗人类难治性艰难梭菌感染 (CDI) 的功效 [ 198 ]。为了充分利用噬菌体作为癌症治疗剂，必须全面研究这些病毒调节肠道微生物群、免疫和肿瘤微环境的机制[ 8 , 199 ]。

6.8 . FMT

FMT 是操纵肠道微生物的最直接方法，具有显着的高反应率，目前广泛用于治疗难治性 CDI。此外，FMT 可有效治疗溃疡性结肠炎，而不会增加不良事件。从使用 FMT 治疗这些营养不良的胃肠道疾病中获得的知识将为进一步努力采用 FMT 和设计癌症治疗的临床试验提供信息 [ 30 ]。

最近的一份报告描述了 FMT 在减轻 ICI 治疗对癌症患者的副作用方面的功效 [ 140 ]。具体来说，FMT 通过恢复肠道微生物群和增加 Treg 对结肠粘膜的浸润来治愈 ICI 相关的结肠炎[ 140 ]。此外，FMT 通过免疫调节抑制基于 5-FU 的化疗的副作用 [ 103 ]。具体而言，FMT 通过调节CRC 小鼠的 TLR-MyD88-NFκB 先天免疫信号通路来缓解化疗引起的腹泻和肠粘膜炎。

FMT 将整个肠道微生物生态系统转移给接受者，这可能比提供单一微生物物种更有利。在微生物生态系统中，多种微生物相互协作以造福宿主 [ 30 ]。FMT 不仅提供推定有益的微生物，还提供有助于微生物组生态系统稳态所需的多样性的微生物。

FMT 有一些风险。最近的一份报告描述了两名患者在接受来自同一供体的 FMT 胶囊后出现与抗生素耐药性大肠杆菌相关的菌血症 [ 205 ]。重要的是，移植的粪便应严格筛选病原体，以尽量减少感染风险。此外，临床医生需要意识到粪便中的某些微生物可能会诱发慢性炎症和炎症诱发的癌症。例如，CRC 患者的 FMT 在 GF 小鼠中产生腺瘤和腺癌，而在接受健康供体粪便的小鼠中未观察到肿瘤发生。

FMT 治疗癌症的临床益处需要验证。正在进行的临床试验正在研究 FMT 对接受 ICI 治疗的癌症患者的影响（例如NCT03353402、NCT03341143）。

6.9 . 溶瘤菌

先进的生物工程技术使我们能够创造用于癌症治疗的转基因溶瘤细菌 [ 209 , 210 ]。生物工程厌氧菌可以进入肿瘤组织，在缺氧的肿瘤环境中生存，并在原位释放抗肿瘤或免疫调节分子。例如，厌氧菌 肠沙门氏菌亚种的生物工程菌株。enterica serovar Typhimurium 作为溶瘤药被广泛研究。减毒沙门氏菌菌株，经过工程改造，可在肿瘤床中分泌创伤弧菌鞭毛蛋白B (FlaB)，通过刺激抗肿瘤免疫反应抑制肿瘤生长和转移 TLR4 信令 [ 211 ]。工程改造的沙门氏菌菌株创造了具有丰富的肿瘤浸润性免疫细胞（例如，单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞）的促炎微环境。通过定殖沙门氏菌分泌 FlaB激活 M1 型 TAM 并削弱 TAM 的 M2 样免疫抑制活性 [ 211 ]。当另一种沙门氏菌菌株被静脉注射到荷瘤小鼠体内时，通过诱导各种趋化因子（例如 CXCL9）的表达来抑制肿瘤生长 [ 212 ]。一项 I 期临床研究发现，静脉内施用的减毒沙门氏菌会传播到黑色素瘤患者的肿瘤部位，但未能发挥任何有益作用 [ 213 ]。目前，在动物模型中观察到的沙门氏菌介导的癌症治疗的有益效果尚未在临床研究中得到复制。因此，应关注开发使用生物工程溶瘤细菌来对抗癌症的安全有效的策略。

6.10 . 纳米技术

纳米技术已被广泛用于诊断和治疗目的 [ 31 ]。将纳米技术应用于癌症的例子包括通过强渗透性和滞留效应在肿瘤部位积累纳米颗粒 [ 214 , 215 ]、基于脂质体的乳腺癌治疗药物递送 [ 216 ] 以及封装药物的控制释放。正在研究通过微生物组靶向干预将纳米技术应用于癌症的治疗或预防 [ 31 ]。

LPS 是革兰氏阴性菌的细胞壁成分，通过激活 TLR4、NFκB 和 STAT3 信号转导通路来促进肿瘤发生。因此，LPS 是癌症治疗的潜在靶点。例如，捕获 LPS 的纳米颗粒系统通过表达捕获 LPS 的蛋白质（LPS-Trap 蛋白）选择性地阻断肿瘤内的 LPS [ 218 ]。这种 LPS 捕获系统通过增强抗肿瘤 T 细胞介导的免疫和逆转免疫抑制性肿瘤微环境来增加 PD-L1 阻断的功效 [ 218 ]。

幽门螺杆菌是预防胃癌的潜在靶点，如第 3.1 小节中所述。一种包裹抗生素并具有胃膜涂层的工程纳米颗粒选择性地与幽门螺杆菌结合并在现场释放溶解性抗生素 [ 222 ]，突出了一种预防策略，该策略应用纳米技术在肿瘤形成之前选择性地杀死致癌微生物。

F. nucleatum与 CRC 的进展和化学抗性有关，如第 3.2 小节、中所述。尽管细菌消融会杀死这种有害微生物，但这种治疗也可能会消除有益微生物。一种基于纳米技术的多方面方法使用了一种从人类唾液中分离的噬菌体，该噬菌体选择性地消除具核梭菌而不影响酪酸梭菌，从而通过产生 SCFAs 降低 CRC 细胞的活力。此外，基于葡聚糖的纳米颗粒通过提供促进丁酸梭菌生长的代谢物作为益生元。这种方法使纳米颗粒能够增加肿瘤部位丁酸梭菌的丰度 [ 223 ]。此外，由葡聚糖基纳米颗粒包裹的伊立替康通过一种独特的机制杀死 CRC 细胞 [ 223 ]。未来的研究有必要定制这种噬菌体引导的纳米技术来调节特定的微生物并提供其他药物来治疗癌症 ]。

ICI 分子向肿瘤部位的局部递送可以减轻免疫介导的副作用。例如，用于控制纳米抗体生产和肿瘤内释放的工程益生菌系统靶向免疫检查点分子 PD-L1 和 CTLA-4 [ 226 ]。在注入肿瘤后，这些细菌通过增强全身抗肿瘤免疫来消融原发性肿瘤和远处转移灶。这些益生菌经过工程改造，可释放免疫刺激细胞因子（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子），以进一步刺激对低免疫原性肿瘤的反应 [ 226 ]。

6.11 . 细菌混合物可扩大 CD8+ T 细胞的数量

细胞毒性 CD8+ T 细胞消除感染细胞和肿瘤细胞。ICI 消除了免疫抑制性免疫检查点分子的活性并重新激活细胞毒性 CD8+ T 细胞。最近的一项研究发现，11 种细菌菌株的混合物可促进 CD8+ INF-γ+ T 细胞的增殖，并提高它们识别和杀死受感染或恶性细胞的能力。这些 T 细胞特异性识别 11 种细菌菌株中存在的细菌抗原，与抗原呈递 DCs 协同工作，并增强对单核细胞增生李斯特菌等病原体的保护性免疫. 此外，将这些细菌菌株转移到荷瘤小鼠体内，通过增加肿瘤床中 CD8+ INF-γ+ T 细胞的数量来增强 ICI 的功效。这些肿瘤浸润性 T 细胞并非起源于结肠，这 11 种细菌菌株仍留在肠道中。这些发现导致推测这些微生物产生的某些分子可能在远处的肿瘤部位循环并增加 CD8+ INF-γ+ T 细胞的丰度 [ 229 ]。

为了确定影响 ICI 功效的肠道微生物，以前的研究集中在 ICI 响应者和非响应者之间存在的不同水平的微生物。对于 ICI 的疗效，反应者和非反应者中高度丰富的微生物分别被认为是有利的和不利的。相比之下，这组有益的细菌菌株已被鉴定为特异性提高 CD8+ INF-γ+ T 细胞计数 [ 229 ]。然而，大多数健康个体并不含有这些有益微生物，而在少数确实含有这些微生物的人中，它们的丰度并不高 [ 229 ]。这些发现可以解释为什么以前的研究没有将这些微生物确定为对 ICI 治疗作出反应所需的关键效应物。

为了在癌症治疗中利用这些发现，必须克服某些挑战。例如，进一步的研究必须确定这些微生物的有益效果所需的丰度。这些微生物在胃肠道中的定植可能需要细菌消融，这可能导致微生物病原体感染。因此，必须考虑抗生素引起的不良事件。此外，ICI 治疗经常伴有免疫介导的不良事件。尽管 ICI 诱导的毒性在用 11 种菌株治疗的小鼠中并不严重 [ 229 ]，未来的研究有必要评估用这些微生物治疗的人体中 ICI 诱导的毒性。这些因素需要进一步研究，以制定一种安全有效的策略，将这些有希望的数据应用于临床。

如第 5.3 小节所述，最近的研究揭示了 B 细胞和 TLS 对 ICI 治疗疗效的显着影响，并为免疫治疗提供了一个有希望的靶点。增加 B 细胞数量并激活 TLS 的微生物可能会增强免疫治疗效果。需要进一步的研究来确定激活 B 细胞和 TLS 的特定微生物，并确定这些微生物是否能增强免疫疗法的功效。

7 . 结论和未来方向

越来越多的证据揭示了肠道微生物群的重要作用影响肿瘤发生和癌细胞对治疗的反应。微生物群对癌症的显着影响促使人们努力操纵微生物群以预防和治疗癌症。微生物操作可以作为传统癌症疗法的辅助手段或标准疗法失败后的独立疗法。为了应用这些有前景的策略，应该付出很多努力来描绘复杂的微生物网络。关于整个微生物范围以及每种微生物在特定癌症类型中的特定功能的知识仍然有限。在与微生物群相关的研究中，研究人员必须认识到，小鼠模型可能无法精确模拟人类宿主-微生物群生态系统。例如，肠道菌群实验室小鼠明显不同于野生小鼠。在实验室小鼠中重建野生小鼠的微生物群可恢复对肿瘤发生的保护，这强调了野生和实验室微生物群之间的功能差异。此外，移植到小鼠体内的肿瘤细胞不会经历多步肿瘤发生，也不会与微环境密切相互作用 [ 232 ]。此外，肿瘤移植程序可以改变肿瘤特征和抗肿瘤免疫，人类和小鼠微生物群之间的组成差异明显混淆了结果[ 232 ]。因此，应该努力开发一个模型，忠实地模拟人类的宿主-微生物群生态系统。此外，在某些生态位中高度丰富的微生物不一定在功能上很重要。相比之下，具有实验证明功能的特定微生物应成为癌症治疗的目标。为了深入了解复杂的宿主-微生物群相互作用，将微生物学、分子病理学和流行病学相结合的分子病理学流行病学 (MPE) 方法可能因其多层次和多维设计而很有前景。增加对癌症宿主-微生物群生态系统的了解，以及不断发展的方法，将有助于扩大精准癌症治疗的前沿，以改善患者护理。

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肠道微生物群有助于抗癌免疫调节：精准癌症治疗的新前沿

肠道微生物群有助于抗癌免疫调节：精准癌症治疗的新前沿

2 . 通过宿主-微生物群相互作用进行免疫调节

3 . 微生物对癌症发生和进展的影响

3.1 . 幽门螺杆菌

3.2 . F. nucleatum

4 . 微生物群对化疗疗效和毒性的影响

4.1 . 奥沙利铂

4.2 . 顺铂

4.3 . CTX

4.4 . 吉西他滨

4.5 . 5-FU

4.6 . 伊立替康

5 . 微生物群对免疫疗法疗效和毒性的影响

5.1 . 过继细胞转移 (ACT) 疗法

5.2 . CpG 寡脱氧核苷酸 (ODN) 和抗 IL-10 治疗

5.3 . 集成电路

6 . 微生物干预作为癌症治疗

6.2 . 益生元

6.3 . 益生菌

6.4 . 合生元

6.5 . 后生元

6.6 . 抗生素

6.7 . 噬菌体

6.8 . FMT

6.9 . 溶瘤菌

6.10 . 纳米技术

6.11 . 细菌混合物可扩大 CD8+ T 细胞的数量

7 . 结论和未来方向

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