冲击波碎石术对男性生育能力有影响？

Prodromos Philippou, David J. Ralph, Anthony G. Timoney,

The Impact of Shock Wave Lithotripsy on Male Fertility: A Critical Analysis of Existing Evidence,

Urology,

Volume 79, Issue 3,

2012,

Pages 492-500,

ISSN 0090-4295,

https://doi.org/10.1016/j.urology.2011.12.003.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0090429511027324)

冲击波碎石术对男性生育能力的影响：对现有证据的批判性分析

我们回顾了关于冲击波碎石术（SWL）对男性生殖的影响的文献。调查冲击波对精液样品的体外影响的研究表明，精子容易受到SWL的影响。根据动物研究，睾丸内出血很常见，但怀孕率不受冲击波的影响。在临床环境中，SWL会导致精子质量急剧恶化，但精液参数在3个月后恢复到基线。关于SWL后男性生育率（即怀孕率）的长期数据尚未报告，以及先前存在的重要性 不孕症 迄今尚未得到澄清。

冲击波碎石术 （SWL） 是治疗尿石症的一线工具之一。该技术的经验已经证明它是安全的，但也突出了它的局限性。文献中对高能冲击波对人体组织可能产生的副作用提出了担忧。事实上，在暴露于冲击波能量后，动物模型中已经证明了急性剂量依赖性组织效应，但临床相关的长期不良反应对人体组织的可能性仍然是一个有争议的问题。

这导致了一种假设，即定向到下 输尿管 的冲击波能量可能对男性生殖器官产生影响。我们回顾了旨在研究这一假设的体外和体内研究，并批判性地分析了它们的设计和结果。

材料和方法

我们使用MEDLINE数据库对现有文献进行了综述，以检索描述实验动物和人类研究的可用文章，并与该综述的目的相关。使用以下术语进行搜索："精液和碎石术或生育能力，碎石术或  睾丸  和碎石术或繁殖和碎石术。通过初始电子检索总共确定了73条引文。在审查了标题和摘要之后，检索了适当的文章进行详细审查。根据标题和/或摘要，有63篇文章被排除在外，而10篇全文论文则进行了详细评估。还手工检索了检索到的文章的参考文献清单，以识别其他相关文章。另外三项研究通过手工搜索确定。总共确定了7项与该评价相关的体外（动物和实验）研究和6项临床研究。这些研究发表于1988年至2006年之间。

冲击波对组织的影响

过去30年发表的研究表明，高能冲击波可能对周围组织产生急性影响。这些研究大多集中在冲击波对肾组织的影响上。SWL 也可能对周围器官产生一些影响，并且已经报道了与肠道、脾脏、肝脏、胰腺、肺和主要血管结构相关的 SWL 后并发症。冲击波诱导的组织损伤所涉及的病理生理学途径尚未得到很好的阐明。局部发热、继发于空洞和剪切应力的微血管损伤、组织灌注短暂减少、肾缺血再灌注损伤以及自由基形成等机制均有牵连。细胞凋亡最近被提出作为SWL相关组织损伤的潜在机制，因为机械力，如拉伸，应变和张力可以作为凋亡途径的刺激。活性氧，继发于冲击波，降低凋亡变化的阈值  10  冲击波诱导的细胞凋亡已经在动物模型中得到证实。  11   氧化应激、精子DNA损伤和细胞凋亡也与男性不育有关。

许多实验和动物研究，以及一些临床系列，都集中在SWL对女性生殖的影响上。当位于输尿管远端的结石被SWL治疗时，卵巢暴露于冲击波能量。实验研究尚未证实SWL对卵巢细胞的负面影响，和一些回顾性临床研究报告SWL不会对女性生育能力产生不利影响。

在男性患者中，当SWL治疗远端输尿管结石时，生殖道器官（远端输精管，精囊，前列腺）位于冲击波通路的解剖学内或附近。输尿管远端结石的SWL会影响前列腺和精囊，并可能对精液质量造成不良影响。Colombo等人证明，SWL后PSA水平的增加没有统计学意义。和Deliveliotis等人证实了这一发现。根据最近的一项研究，SWL后PSA的上升是暂时的，不会干扰其作为肿瘤标志物的临床价值。 相比之下，由于继发于SWL的血管损伤是一种描述良好的现象，对出血性并发症（即肾血肿）有影响，因此可以预期涉及男性生殖系统的SWL后出血。这种现象通常表现为血精（显微镜或宏观），但明显的阴囊血肿形成是一种罕见的事件。

体外研究

在许多实验研究中探讨了SWL的性腺毒性作用的可能性（  表1  ）。 其中一些研究旨在调查在体外暴露于新鲜人类精液样本到冲击波能量后是否注意到精液分析的变化。 在Kalla等人的研究中，使用HM3 Dornier碎石器（德国腓特烈港）对保存在聚乙烯管中的正常精液分析的男性精液样本进行3种不同剂量的冲击波能量（100，500和1000冲击波）。作者记录了与剂量相关的活力下降，以及受冲击波能量的精液样本中形态的剂量相关变化。他们还记录了暴露于冲击波后的运动性降低，但这一发现没有达到统计学意义。

表 1.实验性（体外和动物）研究调查SWL

Table 1. Experimental (in vitro and animal) studies investigating the hypothesis of SWL-related gonadotoxicity

Ref

在类似的研究设计中，Ohmori等人使用Direx Triptor X1碎石机（阿拉斯加医疗系统公司，纽约布鲁克林）将精液样品置于37°C的水中，以增加剂量的冲击波能量（100，200，500和1000冲击波）。他们注意到暴露于冲击波的精液样本中类似的剂量依赖性定量（精子活力和活力下降）以及形态变化（短尾精子比例的增加）。

Andreessen等人研究的实验部分包括来自12名健康志愿者（中位年龄27.8岁）的精液样本的冲击波暴露，具有正常的生育参数。将精液样本放入带有小X射线阳性珠的避孕套中，以实现冲击波的聚焦。使用了HM3 Dornier碎石机，但作者没有报告冲击波的总数。他们的结果证实，在体外暴露于冲击波能量后，精子密度和精子活力的统计学显着恶化。事实上，他们注意到暴露在冲击波能量下的精液样本中完全没有精子活力。

在上面描述的实验环境中，冲击波直接聚焦在细胞上。然而，精液直接暴露在冲击波中并不等同于体内环境。在现有的体外研究中，与临床实践中用于治疗较低输尿管结石的能量相比，使用的总冲击波能量（高达1000个冲击波）较低。除冲击波能量外，储存温度、射精间隔、精液分析和储存条件（聚乙烯管与避孕套）等因素也可能影响精液分析的结果。这些重要的偏倚来源并未通过体外研究得到普遍澄清，其临床价值正面临挑战。然而，实验结果表明，精子可能容易受到聚焦冲击波产生的高机械能的影响。

动物研究

实验研究设计的第二种方法是基于雄性动物模型暴露于SWL（  表1  ）。 在Ohmori等人的研究中，将Wistar大鼠的睾丸直接暴露于SWL能量（冲击波总数为500和1000），并记录了睾丸组织学的急性和慢性变化。在SWL后立即用光学显微镜检查暴露的睾丸，并在所有病例中都注意到急性变化，包括血肿和 生精小管基底膜破裂。SWL后5周也存在显着的慢性组织病理学改变（睾丸萎缩和Sertoli细胞仅模式）。  25

在邓小平等人的研究中，22只Wistar大鼠接受了SWL，专注于睾丸。十二只动物被献祭，它们的睾丸被逐步切开。光和电子显微镜检查显示异常发现，包括睾丸组织中的血管扩张和充血（58%）和局灶性出血（42%），以及线粒体肿胀，线粒体丝锥体的减少或消失（42%），以及精子细胞中粗糙内质网的脱颗粒（33%）.另外十只暴露于SWL的动物被允许交配，并且没有记录怀孕率或胎儿数量和体重的统计学显着差异。尽管睾丸组织发生了急性组织病理学变化，但大鼠睾丸似乎对冲击波能量具有功能抵抗力。

Hellstrom et al 设计了一项研究，涉及麻醉的灵长类动物暴露于聚焦在睾丸中心的冲击波能量中。该研究还包括一组未暴露于冲击波能量的灵长类动物。记录 SWL 前后多个生育相关参数（睾丸体积，电射精获得的 分析 ，血清 睾酮 和卵泡刺激素 [ FSH ] 水平以及睾丸抽吸物的 DNA 流式细胞术分析）。DNA直方图的序贯分析每隔6周进行一次，持续9个月。暴露于SWL的灵长类动物的精液参数和FSH /睾酮水平缺乏统计学显着变化。流式细胞术的DNA直方图中观察到与冲击波相关的统计学显着变化，但这些发现在9个月后返回基线。作者得出结论，他们的发现排除了暴露于冲击波能量的灵长类动物的长期性腺毒性。Hellstrom等人的研究特别重要，因为人类和灵长类生殖系统之间的解剖学相似性。它也有局限性，包括缺乏组织学数据和灵长类动物电射精获得的精液样本的不可靠性。

萨拉马等人设计了一项研究，以检查新西兰兔子睾丸和前列腺的显着和微观变化，这些兔子受到不同剂量的SWL（2000，3000和4000冲击波）聚焦在膀胱下部。他们注意到一个普遍的微观发现，与所有接受SWL的雄性兔子的前列腺和睾丸的剂量相关出血一致。

在最近的一项研究中，12只麻醉的雄性新西兰兔子暴露在18 kV的2000个冲击波中，集中在膀胱区域。另外四只动物被用作对照（未暴露于冲击波能量）。将动物分3组（分别在冲击波暴露后1小时，72小时和7天）处死。对睾丸进行组织病理学检查和透射电子显微镜检查，以及附睾和睾丸触摸印制剂，用于精子形态学。在暴露于冲击波能量的动物中，没有注意到精子形态或睾丸组织学方面的显着变化，而电子显微镜显示 Sertoli细胞线粒体的真空和肿胀是唯一的普遍发现。根据作者的说法，雄性兔子暴露于治疗剂量的SWL与对生发上皮的不利影响无关。

涉及暴露于SWL的动物的实验研究结果应谨慎解释，因为动物繁殖周期与人类周期不同。动物前列腺和睾丸中与SWL相关的出血是一个相对可重复的发现，，，但这并不一定转化为生育潜力的降低。事实上，只有一项研究允许动物在雄性暴露于冲击波能量后交配。在Deng等人的研究中，动物怀孕率以及胎儿数量和体重不受SWL的影响。灵长类动物可能代表了更好的研究模型，因为它们的泌尿生殖系统与人体解剖学相似，并且对男性生殖功能的季节性影响有限。在一些动物研究的背景下，将聚焦的冲击波能量束传递到睾丸，这可能代表暴露于比临床环境中预期的更高水平的能量，当SWL用于治疗输尿管远端结石时。动物模型中精液分析的解释也可能具有显着的局限性，特别是如果精液样本是通过电射精收集的。

临床研究：设计与证据

第一项相关的临床研究出现在20世纪90年代初，在关于该主题的初步实验工作发表后不久。普普普等人 研究了 10 名基线生育能力正常的男性的 分析 参数，这些男性通过 SWL 治疗下输尿管结石。在SWL后2-3天和90天重复精液分析，并与SWL之前收集的基线样本进行比较。SWL后精液质量没有显着改变。从那时起，发表了一些相关的临床研究，其设计和发现总结在 表2 和 图1 中。

表 2.调查 SWL 对临床环境中男性生育参数影响的研究

图 1.临床研究结果报告了下输尿管结石 SWL 后 分析 参数的变化 。

安德森等人  报告了一组 10 名接受 SWL 治疗下输尿管结石的患者。他们注意到SWL后3天精子密度（下降16.7%）和精子活力（下降17.5%）具有统计学意义，但这些参数在3个月后恢复到正常水平（ 图1 ）。30% 的患者存在宏观血精症，而 SWL 后 3 天出现显微镜下血精症。

最近的研究加剧了新出现的争议。在Martínez Portillo等人的研究中， 将接受SWL治疗远端输尿管结石的10名男性（研究组）的精液分析与10名接受SWL治疗上尿路结石的健康志愿者（对照组）的精液分析进行了比较。在SWL后五天，研究组注意到精子密度（24.7%），活力（10%），活力（8%）和果糖水平（27.5%）下降，而形态异常精子的百分比增加。然而，这些变化并未达到统计学意义。对照组男性在体外SWL后精液分析正常。同样值得注意的是，研究组中的2名患者在SWL后5天出现明显的寡血病 - 虚弱 - 畸形精子症（OAT）综合征。精液参数在SWL后90天恢复到基线，因此意味着精子质量的可逆恶化。

贝迪尔等人 使用类似的研究设计，并将15名患者的研究组与15名对照组进行了比较。他们注意到研究组SWL后10天精液参数的统计学显着变化（浓度降低29%，运动性降低28.2%）。在90天后进行的精液分析中，这种恶化持续存在，但根据WHO标准，参数在正常范围内。根据他们的发现，他们得出结论，SWL永久降低了精液浓度和运动能力。

最近的一项比较研究代表了迄今为止最大的临床系列。 在这项研究中，对62名男性进行了精液分析，这些男性在前1天以及SWL后1周和3个月接受了2次SWL治疗远端输尿管结石。将这些结果与接受SWL治疗近端输尿管结石的62名对照组进行了比较。研究组在SWL后1周的精子密度和活力显示出统计学上的显着降低（分别为32.3%和28.8%），但这些参数在3个月后恢复到基线。在SWL后1周，还注意到异常精子形式的非统计学显着增加。对照组未观察到SWL相关的精液变化。

Bedir等人解决了继发于SWL的精子的超微结构体内损伤的概念。 作者扩展了他们最初研究的结果 通过透射电子显微镜检查SWL对精子的长期影响。在33%的患者中，SWL后3个月注意到精子结构的一些损伤，加上精子密度和活力的降低（分别为12.6%和19.7%）。作者得出结论，SWL除了永久降低精子浓度和活力外，还可能导致严重的持续性超微结构精子缺陷。

证据质量、对临床实践的影响及未来研究方向

临床数据似乎相对有限，大多数研究涉及少数患者，并侧重于SWL对精液参数的影响，而不是男性生育潜力。本文综述的所有临床研究都使用了 WHO 关于 分析 解释的标准，但在样本采集前的禁欲期并未得到普遍报道。大多数研究报告了用于远端输尿管结石的SWL方案，但缺乏有关结石参数和围手术期药物的数据。在非比较性研究中，  18  缺乏有关性腺毒性的其他潜在来源的数据，例如围手术期药物，无法就SWL对男性生育能力的影响得出明确的结论。然而，比较研究设计  ，22  ，  31  ，  32  ，  33  克服了这一方法学上的局限性。在大多数研究中，冲击波对单次SWL会话后生育参数的影响正在研究中。只有一项研究  22  记录了冲击波引起的 2 次 SWL 疗程后精液分析的变化。多次SWL会议对男性生殖的影响仍有待阐明。  这些研究也缺乏长期随访数据，也没有报告SWL后妊娠率。在所有临床研究中，男性不育被认为是排除标准之一。冲击波能量对精液分析参数临界或异常的男性的影响还有待探索。此外，在大多数临床研究中，精液参数在SWL后3个月恢复到基线。在Martínez-Portillo等人的研究中，  31  2例患者在SWL后5天出现OAT综合征，但3个月后精液分析完全恢复。仅在一项研究中  ，精液质量恶化在SWL后持续3个月，但参数仍在WHO的正常精液分析标准范围内。

冲击波能量对精液参数的影响似乎是短暂的，并且在3个月后，当新的精子生产周期完成时，它们会逆转。这种一致的发现可能表明冲击波能量不会对精子发生过程产生有害影响，也不会破坏 睾丸中的精子成熟周期。似乎冲击波可能导致精囊或射精管中成熟精子的分解，导致异常形式的百分比增加以及运动和密度降低。或者，冲击波可能导致男性辅助性腺的短暂功能障碍，导致测量的精液参数变化。继发于 SWL 的精囊短暂性功能障碍可解释中果糖水平下降等发现   和精子活力下降。

无论是宏观还是显微镜下的血精症，似乎都是接受SWL治疗下输尿管结石的男性中几乎普遍的发现。   冲击波能量诱导空化和剪切应力，导致男性生殖器官粘膜下腔和管腔内血管破裂和血液外渗。这种现象可被视为等同于碎石术焦点区域所针对的肾脏区域的出血。

一氧化氮（NO）在SWL诱导的组织损伤中的作用是另一个值得关注的问题。一些研究表明，机械力，如冲击波能量，诱导肾脏中NO产生增加。  因为NO在睾丸功能生理学中的作用和男性不育症的病理生理学是一个积极研究的课题，  SWL对精子的影响与冲击波诱导的NO组织水平变化之间的关系代表了未来研究的可能领域。

同样值得注意的是，在所有可用的临床研究中，仅使用了第一代或第二代SWL设备（  表2  ）。具有狭窄焦点区域的新一代碎石器已经开发出来，并正在临床实践中使用。  从理论上讲，狭窄的焦点区域将较小区域的周围组织暴露于高声能，并减少冲击波能量对相邻解剖结构的有害影响。然而，这一假设仍有待在临床环境中得到证实。

临床意义和建议

对于作为尿石症候选患者的患者，应仔细咨询可用的治疗方案以及 SWL 对周围结构的可能影响至关重要。对于年轻男性患者表现为适合 SWL 的下输尿管结石的特定情况，对患者的生殖史进行评估至关重要。建议尝试降低能量水平，尽量减少冲击波的总数，避免多次SWL治疗，并将SWL焦点从阴囊上移开。还提出了一些简单的措施，例如将睾丸绑离冲击波通路或用聚苯乙烯泡沫塑料屏障保护。

缺乏关于冲击波对先前存在异常精液参数的患者的生育能力影响的证据，因此无法为该患者组提供绝对建议。过去曾建议使用 SWL 之前的 冷冻保存 ，  但是，由于缺乏确凿的证据证实SWL相关的永久性睾丸损伤，因此无法普遍适用这一建议。然而，应告知这些患者是否有替代的结石去除技术。远端输尿管结石的最佳治疗方式仍存在争议。   在有生育意图的男性中，输尿管镜检查可能是一种更安全的选择，特别是如果患者的生育潜力令人担忧。

结论

调查冲击波对精液样品的体外影响的研究表明，精子容易受到SWL的影响，但具有显着的局限性。根据动物研究，睾丸内出血很常见，但怀孕率不受冲击波的影响。在临床环境中，SWL会导致精子质量急剧恶化，但精液参数在3个月后恢复到基线。SWL后男性生育率（即怀孕率）的长期数据尚未报告，迄今为止尚未阐明先前存在的  不孕症  的重要性。

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