学术先声丨厄洛替尼联合贝伐珠单抗和化疗治疗奥希替尼一线耐药的NSCLC软脑膜转移患者

近日，先声诊断与东阿县人民医院合作，于Medicine（IF：1.889）发表题为“厄洛替尼联合贝伐珠单抗和化疗治疗奥希替尼一线耐药NSCLC软脑膜转移患者”的案例报道（case report）[1]。本案例中，我们首次报道了厄洛替尼联合贝伐珠单抗和化疗应用于奥希替尼一线治疗耐药并携带EGFR C797S/19del的患者。

软脑膜转移是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）致命的并发症，随着NSCLC患者生存期不断延长，软脑膜转移患者也在不断增加。软脑膜转移在携带EGFR突变的 NSCLC中更为常见。不管患者是否存在EGFR T790M突变，奥希替尼都是携带EGFR突变的NSCLC软脑膜转移患者推荐的方案。然而对于奥希替尼耐药的该类患者来说，如何治疗仍然是一个难题。

脑脊液（CSF）液体活检是检测NSCLC患者软脑膜转移的一种新方法，已成功用于LM的表征和提高其诊断。EGFR敏感突变的NSCLC患者通过C797S突变可获得一线奥西替尼耐药，这类患者可能会响应一代或二代EGFR抑制剂。本案例报道了一名对一线奥希替尼耐药的NSCLC软脑膜转移患者，通过对脑脊液进行循环肿瘤DNA（ctDNA）的NGS检测，发现该患者携带ERFG C797S突变和19号外显子缺失（19del）。在给予厄洛替尼联合贝伐珠单抗和化疗后，患者病症和软脑膜转移明显改善。

病例分享

患者为女性，48岁，于2018年8月来我院就诊，腰部酸胀，无明显诱因，伴有双下肢针刺样疼痛、麻木、乏力。胸部和腹部CT扫描显示左上叶肺占位和胸椎转移。脊柱生理性弯曲，脊髓萎缩。全麻下，T6、T8椎体行椎体成形术，T9椎弓根螺丝钉固定，T8骨折复位，椎管减压。左肺活检病理显示为IV期肺腺癌（图1A）。通过扩增阻滞突变系统-聚合酶链反应（ARMS-PCR）检测，该患者携带EGFR 19del。随后，患者口服奥希替尼（80 mg/d），肿瘤持续缩小，奥希替尼治疗期间最佳疗效评估为部分缓解（PR）（图2）。一年半后，患者出现头痛、呕吐等不良反应，脑部磁共振成像（MRI）显示广泛的软脑膜转移，脑实质未见明显异常，提示疾病出现进展（图3）。胸部和腹部CT与之前大致相同。腰椎穿刺和细胞学检查后，在脑脊液中检测到脱落的肿瘤细胞（图1B）。

图1. 左肺肿瘤组织（穿刺）和脑脊液的免疫组织化学染色

图2. 治疗期间肺部CT变化

图3. 治疗期间软脑膜转移的脑磁共振成像

随后，每3周给予培美曲塞（800 mg day 1）、顺铂（40 mg day 1-3），联合贝伐珠单抗（400 mg day 1）联合治疗。1个周期后，患者头痛略有缓解，但出现视力模糊和临床进行性加重的一级副反应。眼科会诊后考虑视神经侵犯。对腰椎穿刺的脑脊液ctDNA进行NGS测序后检出EGFR突变，包括exon19 E746_T751delinsI、exon20 C797S 和CNV扩增（n=3.46）。然后每3周给予厄洛替尼（150 mg/d）、培美曲塞（800 mg day 1）、顺铂（40 mg day 1-3）和贝伐单抗（400 mg day 1）联合治疗。3个月后患者头痛明显缓解，脑部MRI显示软脑膜转移较之前缓解（图3）。治疗后出现一级副反应轻度皮疹，可耐受。厄洛替尼联合化疗以及贝伐珠单抗6个周期后，继续进行厄洛替尼单药治疗（150 mg/d）。4个月后复查 CT和MRI显示肺内病灶和软脑膜转移病灶变化不大，最佳疗效评价为疾病稳定（SD）（图 2、图3）。厄洛替尼单药治疗十个月后（2021年5月），患者食欲和体力下降，头痛明显加重，伴有呕吐。基于以上临床症状推测软脑膜转移病灶进展。患者接受奥希替尼、贝伐珠单抗联合化疗的无进展生存期分别为18个月和0.75个月。软脑膜转移后，给予患者厄洛替尼联合化疗和贝伐珠单抗4.25个月，随后继续厄洛替尼单药治疗，10个月后疾病进展。患者总生存期为35个月，治疗时间线见图4。

图4. 患者治疗时间线

讨论

软脑膜转移是晚期NSCLC患者致命的并发症，发病率不断增加，在EGFR突变阳性的肺癌患者中达到9%，并且预后较差。第三代EGFR赖氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）奥希替尼可有效穿透血脑屏障，经常被施用于携带EGFR敏感突变的NSCLC软脑膜转移患者，同时不用考虑是否含有EGFR T790M突变。然而对于奥希替尼耐药的NSCLC软脑膜转移患者，如何选择治疗方案仍然是一个难题。

对于EGFR突变阳性的NSCLC患者来讲，与单独使用厄洛替尼相比，厄洛替尼联合贝伐珠单抗更能改善患者的PFS。EGFR TKI联合抗血管生成药物，如贝伐珠单抗或雷莫芦单抗，可能是晚期NSCLC EGFR突变阳性患者的一种新选择。厄洛替尼联合贝伐珠单抗是治疗EGFR突变阳性NSCLC软脑膜转移患者的一种有效方法，厄洛替尼比吉非替尼更容易进入脑脊液，联合贝伐珠单抗可以增强治疗效果并减轻转移。据报道，厄洛替尼联合培美曲塞/顺铂对该类患者亦有效。

患者EGFR C797S突变阳性同时无T790M突变是奥希替尼一线治疗产生耐药的机制之一。虽然第一代和第二代EGFR TKI对EGFR C797S突变和敏感突变有效，但患者不可避免地会发生EGFR敏感突变/C797S/T790M三重突变。目前，各种联合治疗的良好效果正在显现，包括TKI联合化疗、TKI联合贝伐珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗以及TKI联合贝伐珠单抗和化疗。有文献报道了一种新辅助4药联合方案用于避免全肺切除术的EGFR突变阳性局部晚期非鳞状NSCLC患者，即埃克替尼联合卡铂、培美曲塞和贝伐珠单抗。因此我们联合使用厄洛替尼、贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂4种药物以避免潜在的耐药性。

由于软脑膜活检存在困难，为了更好的了解NSCLC软脑膜转移患者的耐药机制，科研人员在血浆和脑脊液的方面做了很多工作。除了常规的细胞学检查外，脑脊液ctDNA液体活检是补充和辅助LM诊断的潜在方法。目前的研究表明在EGFR突变阳性NSCLC中进行脑脊液cfDNA靶向NGS测序是有优势的。脑脊液基因分型可提示对奥西替尼的不同反应，揭示EGFR突变的NSCLC LM患者对奥西麦替尼耐药的遗传特征。

小结

总之，通过对奥希替尼一线治疗进展的NSCLC脑膜瘤转移患者的脑脊液进行NGS分析，检测到EGFR C797S/19del。厄洛替尼联合贝伐珠单抗和化疗后，症状和柔脑膜转移明显改善。据我们所知，这也是首例厄洛替尼联合贝伐珠单抗和化疗应用于奥希替尼一线治疗耐药的肺癌脑转移患者，治疗效果有明显改善。该病例报告为奥希替尼一线治疗耐药的软脑膜转移患者提供了有希望的治疗选择。 

END 

参考文献： [1]  Wang M, Zhu F, Luo N, Li M, Qi Y, Wang M. Erlotinib combined with bevacizumab and chemotherapy in first line osimertinib-resistant NSCLC patient with leptomeningeal metastasis: A case report. Medicine (Baltimore). 2021;100(44):e27727. doi: 10.1097/MD.0000000000027727. 

撰写 丨Sherry 

编辑、排版丨SX

审校丨Lesley