尿石症：不仅仅是一种两足动物疾病

Marnie R. Robinson, Regina D. Norris, Roger L. Sur, Glenn M. Preminger,

Urolithiasis: Not Just a 2-Legged Animal Disease,

The Journal of Urology,

Volume 179, Issue 1,

2008,

Pages 46-52,

ISSN 0022-5347,

https://doi.org/10.1016/j.juro.2007.08.123.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022534707022896)

尿石症：不仅仅是一种两足动物疾病

在这篇系统综述中，我们总结了有关结石形成的动物模型，人类与非人类动物之间结石的相似性以及动物（尤其是狗和猫）中天然存在的结石的管理的信息。

材料和方法

使用关键词尿石症和动物对同行评审文献进行了全面审查。然后，检索仅限于在过去30年（1977年至2007年）内发表的英文文章。

结果

多种动物物种受到尿石症的影响，其形成机制似乎反映了人类的机制。最近描述的动物结石病模型可能有助于我们更好地了解并最终治疗人类肾结石。

结论

动物尿石症的发病机制和治疗方案与人类相似。鉴于人类和动物的治疗模式之间的相似性，许多泌尿科医生现在正在被整合到动物的治疗中。

      尿石症是一种常见的健康问题，因为大约8%至15%的欧洲和北美人在其一生中会经历这种疾病。 1 这种增长主要归因于饮食和生活方式的改变，导致肥胖。 2 ， 3  尿石症的发病率不仅在人类中增加，而且在许多其他动物中也有所增加，影响范围广泛的物种，包括野生动物，农场动物，主要是反刍动物和伴侣动物，主要是狗和猫。导致动物王国非人类成员尿石症发病率增加的风险因素似乎与人类相似。

许多研究人员已经开发出模型，主要是在大鼠和猪中，这些模型在某种程度上模仿了人类 肾结石 。准确可靠的动物模型可能使我们能够开发更新的治疗算法和药物，这些算法和药物可能有助于更好地了解结石形成的发病机制，并直接改进结石预防方法。我们回顾了动物结石病的发病率，描述了目前使用的肾结石动物模型，并记录了动物结石病的手术和药物治疗。

动物结石病的发病率

     尿石症的发病率尚未确定为动物王国，尽管狗，  猫  ，   和马  是接受结石病治疗的最常见哺乳动物。据报道，其他动物，包括非哺乳动物和哺乳动物，也形成肾结石和膀胱结石，包括猪，  羊\  鸟类\  海龟  \  牛  \  山羊  \  鲸鱼  \  和鹿。  该  表  概述了受尿路结石病影响的各种动物物种。

受尿石症影响的各种动物物种

关于动物尿石症的大多数信息来自犬类和猫科动物文献。狗和猫尿石症的发病率被认为在0.2%至3.0%之间。  在不同的结石类型中，六水合磷酸镁铵（鸟粪石）和草酸钙是每个物种中最常见的成分，草酸钙存在于55%的猫科动物和46%的犬下尿路结石中，以及90%的猫科动物上尿路结石中。

关于犬类结石的传统泌尿科讨论涉及达尔马提亚犬的尿酸盐结石。然而，在超过26种狗中发现了结石。这种高结石流行率的含义表明，动物受试者的潜在资源可以更好地了解人类结石疾病。甚至鸟粪石和草酸钙在犬类中的流行病学模式也在不断变化  4  是一个有趣的现象，表明饮食对结石病的影响  16  这最终可能有助于我们了解人石疾病的饮食因素。

结石形成的动物模型

结石形成涉及一系列复杂的事件，包括致结石物质的尿饱和状态，结晶的尿抑制剂的存在，以及晶体聚集和生长的各种尿启动子。  为了更好地了解微积分形成的过程及其促进因素，已经使用了从大鼠到狗的各种动物模型，包括饮食诱导的尿石症，药物诱导的尿石症和形成结石的遗传改变动物。

饮食诱发的尿石症已经被研究超过四分之一个世纪。 通过喂养氧酸（0.4 gm/d）和尿酸（0.6 gm/d）的膳食补充剂，在雄性Wistar大鼠中产生持续，中度重度高尿酸血症和重度高尿酸血症。   1个月后，肾脏表现出尿酸盐阻断肾病的组织学特征，其特征在于尿酸盐的管内沉积，肾小管损伤和由中性粒细胞组成的渗出反应 ，并伴有早期上皮形成。在高尿酸血症36周和52周后，没有肾功能衰竭的严重证据，肾脏显示再生小管周围主要是间质性单核细胞浸润，间质纤维组织增加，肾痛风石和肾结石不常见。这种诱导性高尿酸血症的动物模型中的慢性肾脏变化类似于人类痛风肾病中的慢性肾脏变化。  该动物模型可能为研究影响持续性高尿酸血症肾后遗症的因素提供机会。  

达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的研究人员成功地在大鼠中使用酪蛋白创建了一个高蛋白饮食模型。  18  增加的膳食蛋白质诱导了大量的酸负荷，并显着降低了尿液pH值和尿柠檬酸盐，同时增加了尿钙和磷酸钙饱和度。虽然大鼠没有严重产生结石，但该模型提供了一种阐明蛋白质诱导肾结石机制的方法。  18  此外，该动物模型支持许多流行病学和临床研究表明，高蛋白饮食导致全球人类肾结石发病率增加。  

此外，由吡哆醇缺乏的大鼠口粮和添加3%乙醇酸组成的产石饮食已被证明在Wistar大鼠中诱导高草酸尿。  20  这些模型已被用于测试结石预防性饮食调整，如维生素E/硒。  

药物诱导的肾结石动物模型包括经典使用乙二醇诱导大鼠高草酸尿。   有趣的是，乙二醇诱导的高草酸尿症本身不会引起结石的形成。庆大霉素可引起肾小管损伤，也必须给予庆大霉素以诱导肾晶体。这些模型支持这样一个概念，即肾细胞损伤必须与潜在的代谢缺陷（在这种情况下是高草酸尿）相关联，以诱导肾结石，并且它们暗示潜在的2击中现象是结石形成的原因。  

最近描述了一种用HP喂养的猪模型，导致高草酸尿和随后的结石形成。  25   在该模型中，雄性约克郡 - 杜洛克猪喂食HP长达20天，并分析尿液中的草酸盐水平和结晶度。20天后，进行双侧肾切除术，检查肾脏是否有损伤，晶体沉积和结石形成。用10%HP喂养猪的日粮会产生高草酸尿，高草酸尿症在第6天达到峰值并保持稳定，直到第20天的研究结论。经肉眼和显微镜病理学分析 ，在肾上注意到 草酸钙 沉积物和组织损伤。

尿石症最有趣的动物模型之一是使用基因工程动物，主要是大鼠和小鼠，来评估特定化合物在结石形成中可能具有的相对贡献。THP是一种被认为抑制肾钙晶体形成的尿蛋白，其作用已使用THP敲除小鼠模型进行了研究。  26  检查WT和THP敲除小鼠在肾脏中钙晶体的自发形成。通过施用乙二醇（草酸盐和维生素D的前体）来评估这些小鼠对实验诱导的肾晶体形成的敏感性  3   增加钙的吸收。灭活小鼠胚胎干细胞中的THP基因导致成人肾脏中钙晶体的自发形成。过量摄入钙和草酸盐（最常见的人肾结石类型的前体）显着增加了THP缺乏小鼠肾钙晶体形成的频率和严重程度，但在WT小鼠中没有。在高钙/草酸盐条件下，THP的缺乏触发了骨桥蛋白肾上皮细胞中显着的适应性诱导，骨桥蛋白是骨矿化和血管钙化的有效抑制剂。  26  这些结果提供了第一个体内证据，证明THP是防止草酸钙晶体形成的关键尿液防御因子。他们认为，缺乏这种物质可能是人类草酸钙肾结石的重要因素。

高钙尿大鼠已经遗传近交超过54代，它们现在已成为最常见的代谢异常高钙尿症的模型。这些大鼠均匀地形成磷酸钙结石。然而，最近的研究使用这些大鼠在被置于羟脯氨酸饮食后形成草酸钙结石。  27  喂食1%羟脯氨酸饮食的大鼠只形成磷酸钙结石，那些喂食3%羟脯氨酸饮食的大鼠形成草酸钙和磷酸盐结石的混合物，那些喂食5%羟脯氨酸饮食的大鼠形成草酸钙结石。该模型成功地模仿了最常见的代谢异常类型以及人类中最常见的结石类型。  

纽芬兰犬自1823年首次描述以来，一直是研究胱氨酸尿症的最广泛使用/最具特征的模型。最近描述了第一个用于I型胱尿症的基因工程小鼠模型，其中单个氨基酸取代导致rBAT-b的rBAT蛋白突变。iAT氨基酸转运蛋白系统。在所有纯合动物的尿液中都发现了指示胱氨酸结石的六角形微晶。然而，肾和/或膀胱结石存在于所有纯合子男性和约23%的纯合女性中。这种性别普遍性在狗和狼中也很明显。  

已经创建了许多动物模型来研究肠道细菌草酸杆菌的作用，它存在于结肠中并调节草酸盐同质化，主要通过阻止肠道草酸盐吸收。这种细菌从肠道菌群中流失与高草酸尿症和草酸钙尿石症的风险增加有关。  为了进一步阐明O. formigenes在草酸钙尿石症中的作用，非殖民化的Sprague-Dawley大鼠用活细菌定植或用来自O. formigenes的草酸盐降解酶处理，以确定对高草酸盐挑战的反应。  当接受细菌或酶替代疗法的大鼠受到高草酸盐饮食的挑战时，它们排泄较低水平的草酸盐，不显示结晶，并且在肾单位中没有形成草酸钙晶体，如在对照大鼠中观察到的那样。综上所述，这些观察结果支持以下概念：毛孔虫对于维持草酸盐稳态很重要，其从肠道中消失会增加高草酸尿症和复发性肾结石疾病的风险，替代疗法是预防高草酸尿症及其并发症的有效程序。

显然，动物模型是寻找了解人类肾结石发病机制的可靠且无价的中间步骤。鉴于  病理生理学  的相似性，也许动物尿石症模型中使用的治疗策略可以推断为人类结石疾病。

狗和猫中天然存在的结石病

不同石材成分的发病机制

鸟粪石

当产生脲酶的细菌水解尿素形成铵离子和羟基离子，使尿液碱化时，感染诱导的鸟粪石结石形成。在这种碱性环境中，铵和碳酸盐的浓度增加，这有利于形成含有鸟粪石，磷灰石钙和碳酸盐 - 磷灰石的尿石。值得注意的是，鸟粪石在猫和狗中的患病率已经下降，这与草酸钙结石的发病率增加相反。一些研究人员推测，引入产生酸尿的微积分饮食可以解释这种不断变化的结石模式。无菌鸟粪石不使用微生物脲酶形成，但确切的机制尚不清楚，似乎与饮食或代谢因素有关。  

胱氨酸结石

胱氨酸尿是一种先天性代谢错误，其特征在于肾小管异常转运胱氨酸和其他氨基酸。32胱氨酸的血清浓度正常。胱氨酸在通常的尿液 pH 值范围为 5.5 至 7 时相对不溶。狗中胱氨酸结石形成的确切机制尚不清楚，因为并非所有患有胱天尿症的动物都会形成结石。由于胱氨酸尿是先天性错误，因此结石通常在手术干预后复发。纽芬兰犬通过常染色体隐性遗传模式传播胱氨酸尿。  

尿酸结石

虽然它们可以形成其他类型的结石，但达尔马提亚犬传统上被认为是由于尿酸代谢的遗传缺陷而具有独特的尿酸结石倾向。有2种潜在的机制促进达尔马提亚人尿酸结石的形成。从数量上讲，最重要的一个似乎是，尽管含有足够浓度的尿酸，但肝脏不会完全氧化可用的尿酸。在较小程度上，达尔马提亚人的近端肾小管比非达尔马提亚人的尿酸吸收少。 关于非达尔马提亚犬尿酸结石的发展机制知之甚少。潜在的诱发因素是1）肾脏排泄和尿酸浓度增加，2）肾脏排泄增加，肾脏产生或微生物尿素酶产生铵离子，3）尿液pH值低，4）尿酸结石形成的启动剂或缺失抑制剂。32  

草酸钙

尿液中钙的过度排泄是人类、狗和猫中草酸钙结石形成的重要危险因素。 与人类一样，在狗中，胃肠道吸收过高似乎是高钙尿的最常见原因，其次是肾脏对钙的吸收受损（肾漏）。 在猫中，食用补充了尿酸化剂氯化铵的饮食与尿钙排泄增加有关，这类似于人类食用高蛋白饮食。 已知酸中毒会增加尿钙的排泄。钙离子和草酸盐是抗坏血酸和几种氨基酸的代谢最终产物，复合形成相对不溶的盐，导致这些化合物的尿液排泄增加，可能促使草酸钙形成。在食用缺乏维生素B6的饮食的猫和肝D-甘油脱氢酶量减少的 猫中观察到高草酸尿 症。高草酸尿症尚未在狗中被发现。  

尿石症动物的手术治疗

结石的手术治疗应保留给流出梗阻和相关肾脏功能障碍的动物，并且当没有有效的溶出药物治疗可用时，即草酸钙结石。手术也适用于低蛋白，矿物质限制饮食禁忌症，尽管药物治疗后增加结石生长，泌尿生殖道解剖缺陷易复发性尿路感染和医疗依从性差的病例。与治疗人类结石疾病一样，选择的外科手术程序主要取决于基于结石大小，位置和配置完全切除结石的可能性。  手术干预的范围从内窥镜手术和激光碎石术到开放性结石提取。

下道结石

在过去的25年中，尿结石的微创治疗已经在兽医界得到普及。排石推进术是在20世纪90年代中期开发的，用于治疗任何足够小的矿物质成分的膀胱结石，足以通过尿道腔，包括雌性猫的5毫米结石，雄猫的1毫米结石，母狗的10至15毫米结石和雄性狗的1至3毫米结石。    通过导管插入术填充麻醉动物的膀胱，并将动物提升到腋窝区域下方，使得椎体柱垂直于地面。触诊膀胱以清除粘附在膀胱粘膜上的任何结石，并沿膀胱三角形定位结石。取出导管，通过轻轻地对膀胱施加压力来排出结石，使腔内压力的增加引发排尿反射。诊断时滞留在尿道中的结石不太可能用这种方法成功提取，因为这些结石通常在动物尝试排尿期间受到相当大的压力。   逆行泌尿氢推进术可用于将滞留在尿道中的结石返回膀胱，以便用其他方式进行治疗。泌尿氢推进的成功率是可变的，这在很大程度上取决于结石的大小和操作经验。  

体内碎石术通常用于因重复外科手术而有肾功能受损风险的动物、孤立肾或基线肾功能较差的动物。然而，膀胱镜检查和体内碎石术的引入使体内碎石术成为更具吸引力的选择。电液碎石术是兽医相对经济的方式。    虽然对于大多数兽医来说成本过高，但钬：YAG激光碎石术已成为手术治疗尿道结石的一种手段，因为它对于清除远端结石是传统尿道冲洗难以去除的顽固结石的安全有效。    钬：YAG激光已成功在体外粉碎犬结石，并已用于山羊、大肚子猪、马和狗尿道结石的体内治疗。   SWL用于治疗膀胱结石与结石溶解或水力推进相结合。  

上尿路结石

SWL 是治疗犬肾和上输尿管结石的可行选择，尤其是需要重复手术的复发性结石。   40   与开放手术干预相比，与开放手术相比，SWL的侵入性较小，引起的不适较少，并且与较低的死亡率和发病率相关。   几乎90%的犬结石在1或2次治疗后成功切碎到适合自发通过的大小。   37    患有凝血功能障碍，全身性高血压，明显的肾上腺皮质功能亢进，起搏器，尿路梗阻远端到结石或怀孕的狗，或那些有不可接受的麻醉风险的狗不应该接受SWL。.   患有胱氨酸结石的动物被认为是SWL的不良候选者，因为这些结石对碎片具有相对的抵抗力。猫的SWL治疗方案正在研究中，因为猫相对较小，理论上更容易受到冲击波诱导的组织损伤。   37  

迄今为止，兽医界尚未进行上尿路体内碎石术。    经皮肾镜取石术与狗的术后肾功能恶化有关，因此，它没有得到广泛应用。传统的开放手术是SWL治疗肾脏和输尿管结石的唯一其他手术选择。肾石切开术或开放性肾结石切开术用于肾结石，而输尿管结石切开术仅用于近端输尿管结石，输尿管脑膜造口术用于远端结石。 肾切除术也是一种选择，如果对侧肾脏可以支持足够的肾功能。当由于持续症状、感染、严重血尿、肾功能下降或尽管进行了药物治疗，但仍不能保守随访肾结石时，开放性肾脏手术应作为最后的手段。对最近犬类系列的回顾显示，12.5%的动物需要额外的手术，死亡率为25%.  

在猫科文献中也有类似的发病率和死亡率记录，开放性结石手术后并发症和死亡率分别为31%和18%。

猫和狗的医疗结石管理

与人类一样，在动物尿石症的管理和治疗中，预防复发性结石是不可或缺的一部分。药物治疗的目的是减少尿液中结石物质的数量，以防止复发性结石，并针对目前存在的特定类型的结石。动物药物溶解方案仅对鸟粪石、胱氨酸和尿酸结石有效。草酸钙结石需要手术切除。因此，在确定结石类型之前，不应开始治疗。

鸟粪石结石

在犬科动物中，鸟粪石结石的溶解涉及高水分（罐装）钙解山的®处方饮食® s / d®，它由尿酸化剂组成，如硫酸钙，尿素分裂生物的减少底物（低蛋白）以及减少的镁和磷。还提倡增加氯化钠的量以刺激多饮和随后的多尿。   43   不幸的是，鸟粪石微解饮食并非没有风险，例如蛋白质营养不良，以及先前存在的疾病（如心脏病或高血压）的恶化。   44   抗生素治疗也是鸟粪石溶出方案的重要组成部分，因为大多数患有鸟粪石结石的狗同时患有尿路感染产生脲酶的细菌。只要结石在影像学上可见，就应继续进行抗生素治疗，因为结石深处的细菌可以免受抗菌剂的侵害。   35   治疗目标是产生 pH 值低于 6.5 且比重等于或低于 1.025 的无菌尿液。如果抗微生物药物和饮食调整不充分，乙酰异羟肟酸是辅助药物。   45   如果结石分析显示无菌鸟粪石，则可以消除作为溶出方案一部分的抗生素治疗。   32  

胱氨酸结石

狗的胱氨酸结石需要低酸性形成尿液的饮食。提供减少蛋白质，钠限制和尿液碱化罐装计算解饮食（处方饮食犬u / d®）。如有必要，应分次口服柠檬酸钾或碳酸氢钠，以维持尿 pH 值约为 7.5，以增加胱氨酸溶解度。含有硫醇的药物，如D-青霉胺和α-（2-巯基丙酰基）-甘氨酸，与胱氨酸结合形成半胱氨酸，其溶解度是胱氨酸的50倍。   32   目前正在进行研究以确定猫的药物治疗方案。雌性猫每日口服α-（2-巯基丙基）甘氨酸，剂量为每12小时12-13mg / kg，显示胱氨酸结石复发率降低。   46  

尿酸结石

尿酸结石可以通过嘌呤前体含量相对较低的饮食，补充黄嘌呤氧化酶抑制剂（每天30mg / kg别嘌呤醇，分为2或3剂）和柠檬酸钾或碳酸氢钠碱化以将尿液pH值提高到6.5至7.0来管理。   32  

草酸钙结石

犬草酸钙结石可能复发，因此需要采取预防措施。草酸钙结石的患病率增加被认为是由于用于预防鸟粪石结石的酸化饮食。   33    草酸钙结石形成的预防措施包括给狗喂食蛋白质和钠限制碱化饮食，以减少尿钙的排泄以及足够的磷、镁和钾。   票价：47   、   48 元  

在动物中，获得足够的口服液摄入量是有问题的，因此，一些团体主张增加膳食钠负荷以促进烦渴和利尿。然而，人体研究表明，由于对膳食钠摄入过多的反应，尿钙排泄的不利增加。   49   犬类文献中最近的报告表明，钠诱导的高钙尿症的不良影响可能被尿量增加所抵消，总体上它们有利于结石预防。   50  

枸橼酸钾以高达75mg/kg的剂量每天每12小时施用，使尿液pH碱化至6.8至7.0，也可添加到预防方案中。与人类相反，狗对柠檬酸钾的尿柑橘反应没有增加，但它们表现出更高的尿pH值。不能忍受低蛋白但高脂肪饮食的狗可以使用   高纤维饮食   和柠檬酸钾。貓同樣在高纖維飲食和枸橼酸醌醌酸醢定噻嗪类利尿剂也会减少尿钙的排泄。它们应以每12小时4mg / kg的低剂量给药，并仔细监测脱水，低钾血症和高钙血症的迹象。  

磷酸钙结石

动物中的磷酸钙结石相对不常见，其潜在的代谢解释不如人类那么容易理解。狗的肾小管性酸中毒会产生鸟粪石结石。   原发性甲状旁腺功能亢进   、高钙血症状态和正钙血症性高钙尿与刷岩结石形成有关。解决潜在病因是主要的主要治疗方法，如果症状持续，有时需要手术治疗。  

结论

动物尿石症的发病率继续增加，可能主要是由于饮食习惯。尿石症显然不仅是人类的疾病，也是哺乳动物和非哺乳动物的疾病。大多数文献描述了狗和猫等驯养动物的尿石症，这可能代表了一种报告偏差，这种偏见低估了其他动物尿石症的真实患病率。幸运的是，犬类文献中有大量的证据记录和调查病因学，  流行病学  ，病理生理学和治疗结果。研究人员开发了结石形成的动物模型，进一步加深了我们对人类结石疾病的理解，最近这些发展结合了基因工程。

虽然饮食管理似乎是犬科动物和猫科动物的主要治疗方法，但旨在阻止结石进一步生长、溶解和预防的药物治疗方案对复发性尿石症产生了重大影响。然而，药物治疗并不总是最可行的治疗选择。对于药物治疗失败且有症状的微积分手术干预的动物是首选。然而，开放手术的发病率和死亡率是一个令人担忧的领域。在微创技术变得更加普遍之前，手术切除结石仍然对兽医泌尿科构成挑战。设备成本、小型化  内窥镜  和充分的培训是兽医必须解决的障碍，就像人类泌尿科过去面临的一样。

对于我们治疗动物结石疾病的同事来说，这是一个充满挑战的时刻，也是他们克服每个障碍的激动人心的时期。很明显，泌尿科医生可以从我们过去的经验教训和成就中为他们提供很多东西。然而，人类泌尿科和兽医泌尿科可能有很多相互贡献，未来的合作可能会促进和加速  肾结石  管理的进步。