Br J Cancer

. 2019 Feb;120(3):368-374.

 doi: 10.1038/s41416-018-0356-7. Epub 2018 Dec 19.

Kidney stones and the risk of renal cell carcinoma and upper tract urothelial carcinoma: the Netherlands Cohort Study

Jeroen A A van de Pol 1, Piet A van den Brandt 2 3, Leo J Schouten 2

Affiliations expand

PMID: 30563989

 

PMCID: PMC6353869

 

DOI: 10.1038/s41416-018-0356-7

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肾结石与肾细胞癌和上尿路尿路上皮癌的风险：荷兰队列研究

背景

我们在荷兰关于饮食和癌症的队列研究中检查了肾结石与肾细胞癌 (RCC) 和上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 风险之间的关联。

方法

总共有 120,852 名年龄在 55-69 岁的参与者在基线时完成了一份关于饮食、医疗条件和其他癌症风险因素的自我问卷调查（1986 年）。经过 20.3 年的癌症随访，4352 名亚队列成员、544 名 RCC 病例和 140 名 UTUC 病例符合病例队列分析的条件。通过多变量调整比例风险模型估计风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (CI)。

结果

与无肾结石相比，肾结石与 RCC 风险增加相关（HR：1.39，95% CI 1.05-1.84）。肾结石与乳头状 RCC 风险增加有关（HR：3.08，95% CI 1.55-6.11），但与透明细胞 RCC 无关（HR：1.14，95% CI 0.79-1.65）。患有肾结石的参与者的 UTUC 风险增加（HR：1.66，95% CI 1.03-2.68）。在输尿管和肾盂中未发现 UTUC 的关联异质性。与晚期诊断相比，早期肾结石诊断（≤40 岁）与 RCC 和 UTUC 风险增加有关。

    肾结石是一种常见的泌尿系统疾病，影响欧洲和北美 5-10% 的人口。在全球范围内，肾结石的发病率和患病率多年来一直在增加，并且预计会随着肥胖和糖尿病等相关疾病的患病率增加而进一步增加。一般来说，肾结石的发病率随着年龄的增长而增加，并且男性比女性更常见。肾结石的可能性随着液体、水果和蔬菜摄入量的增加而降低。钠限制也降低了肾结石的可能性。

多项研究评估了肾结石与肾细胞癌 (RCC) 和上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 之间的关系。4 – 6最近，一项基于八项病例对照研究和一项回顾性队列研究的荟萃分析发现，肾结石患者患 RCC 以及输尿管和肾盂癌的风险增加。此外，肾结石与男性 RCC 风险增加有关，但与女性无关。上述荟萃分析中未包括的三项回顾性队列研究也发现尿路结石患者患肾癌、输尿管癌或肾盂癌的风险增加。与肾结石相关的癌症风险增加通常归因于慢性炎症和感染，这可能导致尿路上皮细胞的增殖改变。反过来，这个过程可能导致肿瘤的发展。然而，这种关联也可以通过肾结石与 RCC 和 UTUC 之间的共同风险因素来解释。5 , 11例如，肥胖、糖尿病和一些饮食因素也与 RCC 风险相关。

目前，仅有病例对照和回顾性队列研究评估了肾结石与 RCC 和 UTUC 风险之间的关系。这些研究设计往往容易出现信息和选择偏差，这可能会影响已发现的关联。此外，大多数这些研究在调整混杂因素方面受到限制。因此，肾结石或与肾结石形成相关的生活方式是否与 RCC 和 UTUC 风险增加有关尚不确定。在这项研究中，我们调查了荷兰队列研究 (NLCS) 中关于饮食和癌症的自我报告的肾结石病史与 RCC 和 UTUC 风险之间的关系。在 NLCS 中，已在癌症发展之前收集了与肾结石、RCC 和 UTUC 相关的风险因素的详细信息，使本研究能够针对多种混杂因素进行调整。

方法

研究人群

NLCS 是一项于 1986 年 9 月发起的全国性前瞻性队列研究。它包括 58,279 名男性和 62,573 名女性，年龄在 55-69 岁之间。研究设计已在别处详细描述。15简而言之，该研究是一项前瞻性队列研究，旨在调查饮食与癌症发展之间的关系。为了提高数据处理和分析的效率，使用了病例队列设计。5000 名参与者的亚组，其中 2411 名男性和 2589 名女性，在基线时从整个队列中随机抽样，以估计整个队列的人时风险。

在基线时，所有参与者都完成了一份关于饮食习惯和其他癌症风险因素的邮寄自填问卷。通过填写并返回基线问卷，参与者同意参加 NLCS。通过与荷兰癌症登记处 (NCR)、荷兰病理学登记处 (PALGA) 和荷兰统计局 (CBS) 维护的死亡原因登记处的计算机化记录链接，对所有参与者的癌症发生情况进行跟踪。此外，通过联系参与者和市政当局，每半年对亚组成员的迁移和生命状况进行跟踪。通过记录链接进行的癌症随访的完整性估计至少为 96%。16荷兰应用科学研究组织 TNO (Zeist) 和马斯特里赫特大学 (Maastricht) 的机构审查委员会批准了 NLCS。NLCS 是根据赫尔辛基宣言进行的。

1986 年至 2006 年间（20.3 年），在 NLCS 中总共发现了 608 例 RCC 病例。组织学证实的上皮 RCC 病例有资格收集福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织。总体而言，454 例 (79.8%) 符合条件的病例收集了 FFPE 肿瘤组织。两名经验丰富的病理学家根据世界卫生组织对 RCC 肿瘤的分类对肿瘤组织学进行了修订。17在有可用肿瘤组织的 454 例 RCC 病例中，366 例（80.6%）是透明细胞（cc）RCC 病例，60 例（13.2%）乳头状（p）RCC 病例，15 例（3.3%）嫌色 RCC 病例和 13 例（ 2.9%) 其他或未定义的 RCC 病例。pRCC 病例的进一步分类导致 35 例 (7.7%) 1 型 pRCC、24 例 (5.3%) 2 型 pRCC 和 1 例 (0.2%) 未定义 pRCC。

基线时患有普遍癌症（皮肤癌除外）的队列成员，以及关于先验选择的混杂因素的信息不完整或不一致，被排除在分析之外。数字 1显示参与者的选择和排除。本研究共纳入 544 例 RCC 病例（国际肿瘤疾病分类 3 (ICD-O-3) C64.9）、140 例 UTUC 病例和 4352 名亚组成员。在肿瘤组织学证实的符合条件的 RCC 病例中，332 例为 ccRCC 病例，48 例为 pRCC 病例。UTUC 病例中有 86 例是肾盂癌病例 (ICD-O-3 C65.9) 和 54 例输尿管癌病例 (ICD-O-3 C66.9)。

图1

分析所依据的亚组成员和案例主题的流程图。RCC 肾细胞癌；ccRCC 透明细胞肾细胞癌；pRCC 乳头状肾细胞癌；UTUC 上尿路上皮癌；NCR 荷兰癌症登记处；PALGA 荷兰病理学登记处。* RCC 的组织学修订亚型。由于病例数不足，未评估其他亚型

问卷数据

所有参与者在基线时完成了一份关于饮食习惯和其他癌症风险因素的邮寄、自我管理的问卷。肾结石的暴露是从“医生是否诊断出肾结石以及您当时的年龄？”的问题中获得的。参与者报告了首次诊断肾结石的年龄，从“30 岁以下”开始，以 5 年为增量。通过 150 项半定量食物频率问卷 (FFQ) 获得有关饮食习惯的信息，该问卷侧重于基线前一年的食物和饮料习惯性消费。调查问卷中考虑的其他风险因素包括 RCC、UTUC 和肾结石之间的关联：基线年龄、人体测量学（身高和体重）、吸烟（状态、强度和持续时间）、

统计分析

Cox 比例风险模型用于估计年龄和性别调整和多变量调整的风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (CI)。多变量调整模型中的先验混杂因素是体重指数（BMI，kg/m 2; 持续）、高血压（是/否）、吸烟状况（从不、以前和现在）、吸烟强度（cig/d，居中；持续）和吸烟持续时间（年，居中；持续）。如果潜在混杂因素影响肾结石对 RCC 和 UTUC 风险的 HR 超过 10%，则将其添加到多变量调整模型中。考虑的潜在混杂因素包括利尿剂药物使用（是/否）、酒精摄入量（g/d；连续）、液体摄入量（升；连续）、钠摄入量（g/d，根据残差调整总能量摄入量；连续）、总能量摄入（千卡/天；持续）、水果摄入（克/天；持续）、蔬菜摄入（克/天；持续）和肾癌家族史（是/否）。这些潜在的混杂因素对肾结石对 RCC 和 UTUC 风险的影响均未超过 10%，因此，

此外，还分析了肾结石与组织学 RCC 亚型（ccRCC 和 pRCC）以及基于位置的 UTUC 亚型（肾盂癌和输尿管癌）风险之间的关系。此外，首次报告肾结石诊断年龄的关联被评估为 RCC 和 UTUC 风险的主要暴露。根据第一次肾结石发生的中位年龄，将 40 岁确定为截止点。

HR 和 95% CI 是使用 Stata 统计软件通过 Cox 比例风险回归模型获得的：第 14 版（StataCorp., 2015, College Station, TX）。从基线到 RCC 或 UTUC 注册（取决于感兴趣的癌症）或直到因死亡、移民、失访或随访结束（以先发生者为准）的审查日期计算处于风险中的人年。在对 RCC 或 UTUC 进行分析期间，仅将感兴趣的癌症视为一个事件，并且其他癌症类型的发展不会导致对观察结果的审查。在基于位置的组织学 RCC 亚型或 UTUC 亚型作为结果的分析过程中，第一次出现的亚型被认为是审查时间。比例风险假设用 Scaled Schoenfeld 残差和 log-log 曲线进行了测试。18由于违反了这一假设，基线年龄被列为时变协变量。由于病例队列方法通过从队列中抽样子队列而引入的额外方差通过使用标准误差的 Huber-White 三明治估计量来解释，类似于 Barlow 的方差-协方差估计量。使用Stata中的竞争风险程序进行异质性测试以评估组织学亚型和肿瘤不同定位之间的差异。基于为病例队列设计开发的引导方法计算P值。此过程已在别处详细描述。所有测试均在两侧进行，P值 <0.05 被认为具有统计学意义。

结果

按肾结石病史分类的亚组基线特征见表 1. 总共有 8.4% 的亚组有肾结石病史。一般来说，有肾结石病史的会员的基线特征与没有肾结石病史的会员相似。与这些类别中没有肾结石的参与者相比，例外情况包括患有肾结石的男性中当前吸烟者的比例下降，以及患有肾结石的男性和女性的水果和蔬菜摄入量增加。

年龄和性别调整分析的结果与多变量调整结果没有显着差异。表 2和3分别展示了 RCC 和 UTUC 肾结石病史和首次诊断肾结石年龄的多变量调整分析结果。在多变量调整分析中，有肾结石病史的参与者总体 RCC 风险显着增加（表 2, HR: 1.39, 95% CI 1.05–1.84) 与没有肾结石病史的参与者相比。肾结石与 pRCC 显着相关（HR：3.08，95% CI 1.55-6.11），而 ccRCC 未发现相关性（HR：1.14，95% CI 0.79-1.65）。对肾结石关联异质性的测试表明，所有参与者的 ccRCC 和 pRCC 之间存在显着差异（P = 0.001)。1 型 pRCC 风险和 2 型 pRCC 风险与总体 pRCC 估计值没有显着差异（数据未显示）。在男性中，RCC 总体 (HR: 1.42, 95% CI 1.04–1.93)、pRCC (HR: 2.37, 95% CI 1.16–4.85) 和 ccRCC (HR: 1.20, 95% CI 0.80–1.81) 也获得了类似的结果. 在女性中，RCC 总体（HR：1.30，95% CI 0.68–2.50）和 ccRCC（HR：0.88，95% CI 0.35–2.22）没有发现统计学上的显着关联。与没有肾结石的女性相比，有肾结石病史的女性患 pRCC 的风险增加（HR：16.37，95% CI 3.53-75.89）。然而，在女性中，暴露病例的数量是有限的。

在多变量调整模型中，肾结石病史与总体 UTUC 风险增加在统计学上显着相关（表 3, HR: 1.66, 95% CI 1.03–2.68)。对特定的 UTUC 定位也发现了类似的估计，即肾盂（HR：1.76，95% CI 0.96-3.23）和输尿管（HR：1.50，95% CI 0.71-3.18）。关联异质性检验未表明肾盂癌和输尿管癌之间存在显着差异（P  = 0.841）。对于 UTUC 整体和 UTUC 本地化的性别特异性估计，关联是相似的。由于没有暴露病例，没有对女性进行输尿管癌分析。

与晚期肾结石诊断（≥40 岁）相比，肾结石的早期诊断（<40 岁）与总体 RCC 风险增加有统计学显着相关性（HR：2.10，95% CI 1.21-3.65）。对于组织学 RCC 亚型，pRCC (HR: 3.52, 95% CI 0.95–13.01) 和 ccRCC (HR: 1.43, 95% CI 0.70–2.93) 的风险均未发现显着增加。在 UTUC 分析中，发现首次诊断肾结石时的年龄（<40 岁）与总体 UTUC 风险存在关联（HR：1.76，95% CI 0.69-4.52）。虽然未发现位于肾盂的 UTUC 相关（HR：1.13，95% CI 0.30-4.22），但发现输尿管癌的风险增加（HR：4.79，95% CI 0.83-27.71）。然而，该分析的参与者数量有限，这降低了找到具有统计学意义的结果的能力。

讨论

      在这项研究中，发现有肾结石病史的参与者的 RCC 和 UTUC 风险增加。此外，观察到与肾结石病史相关的 pRCC 风险增加，而非 ccRCC 风险增加。此外，发现在四十岁之前诊断为肾结石的参与者的 RCC 和 UTUC 风险增加。据我们所知，这是第一项检验肾结石与 RCC 和 UTUC 风险之间关系的前瞻性研究，也是第一项显示 pRCC 和 ccRCC 之间关联异质性的研究。

本研究与先前发表的关于肾结石与 RCC 和 UTUC 风险之间关系的研究一致。在 Cheungpasitporn 等人的荟萃分析中。比较肾结石患者和无肾结石患者的 RCC 风险，发现总风险比为 1.76（95% CI 1.24-2.49）。7在同一项荟萃分析中，发现涉及输尿管和肾盂的移行细胞癌的汇总风险比为 2.14 (95% CI 1.35–3.40)。7尽管在我们的研究中 HR 估计值较低，但我们发现 RCC 和 UTUC 风险的相关性相似。此外，Cheungpasitporn 等人。发现与男性肾结石相关的 RCC 风险增加，但与女性无关。7相比之下，我们发现男性和女性之间没有差异。

据我们所知，这是第一项发现肾结石患者 pRCC 风险增加的研究。我们研究中近一半的 pRCC 病例可归因于基于人群归因分数的肾结石，使用多变量调整的 HR 为 3.08。22一般来说，pRCC 是一种异质的 RCC 亚型，由两种不同的亚型组成，其特征在于 1 型 pRCC 的MET基因和 2 型 pRCC 的延胡索酸水合酶的遗传变异。17 , 23以前关于肾结石的研究常常无法评估与 pRCC 的关系，要么是因为 pRCC 自 1996 年以来才被归类为一种独特的肿瘤类型，要么是因为它们不包含有关肿瘤组织学的信息。24我们的研究能够通过两名病理学家的集中修订来评估肿瘤组织学。尽管 pRCC 是 RCC 的一种非常异质的亚型，但我们没有发现 1 型 pRCC 和 2 型 pRCC 之间的差异。

关于可能将肾结石与肾癌联系起来的生物学机制存在不确定性。肾结石被认为会在肾脏和输尿管的局部环境中引起慢性刺激。5 – 7一般而言，慢性刺激和感染会募集炎性细胞，这些细胞会分泌细胞因子和趋化因子。反过来，产生来自氧和氮的自由基物质，通过增加细胞增殖等方式促进癌症的发作。12然而，需要更多地了解肾结石在这一过程中的作用，以阐明已发现的关联。

周等人发现大多数肾盂和输尿管癌与肾结石形成发生在同一侧，这可能表明肾结石在 UTUC 中发挥作用。在动物研究中，诱发的结石形成与膀胱癌的发展相关。通过抑制大鼠的结石形成，肾结石的作用可能归因于肾结石的刺激性刺激，而不是结石诱导因子的代谢产物。然而，ccRCC 和 pRCC 都被认为起源于近曲肾小管。23结石或形成结石的晶体被认为不太可能沉积在近曲肾小管中。肾结石往往在尿液过饱和和肾小管腔直径发生变化的位置形成，例如亨勒袢、远端肾小管和集合管。27因此，尿溶质或易感生活方式，而不是肾脏中实际的结石形成，可能在这些癌症亚型的发展中发挥作用。在本研究中，与 pRCC 相比，ccRCC 风险与肾结石病史无关。一般来说，遗传易感性和与环境暴露的相互作用被认为会影响 RCC 风险。假设，肿瘤的发展可能与近端小管滤液中形成结石的盐的存在有关。这些溶质的存在可能会影响细胞代谢，这可能会导致不同肾癌亚型的发展。与没有肾结石的参与者相比，患有肾结石的参与者的 UTUC 风险增加，但在肾盂或输尿管的定位之间没有发现差异。与近端小管相比，肾盂和输尿管常见结石形成，这使肾结石对尿路上皮细胞造成慢性刺激和炎症。反过来，这可以解释与肾结石相关的 UTUC 风险增加。

在这项研究中，首次诊断肾结石时年龄低于 40 岁可能与 RCC 和 UTUC 风险增加有关。然而，由于符合这些分析条件的病例数量有限，因此需要对这种潜在关联进行进一步研究。早期肾结石诊断可以为肾结石引起对局部环境的慢性刺激或尿液中潜在的有害溶质产生致癌作用提供更长的时间。因此，发现的关联可能表明肾结石形成者的生活方式可能已经在生命早期阶段的癌症发展中发挥作用。

本研究的优势在于完整的随访、关于潜在混杂因素的广泛信息以及基于经验丰富的病理学家集中修订的组织学亚型之间的区分。然而，这项研究也受到限制。从基线时的自我管理问卷中检索到有关肾结石的信息。因此，患有和未患癌症的参与者可能会错过超过基线年龄的肾结石发生率。然而，肾结石发病高峰期预计在 40-49 岁。因此，假设对我们结果的影响是有限的。此外，通过自我报告的问卷获得的信息可能包含关于肾结石诊断的不准确信息。然而，肾结石的患病率和发病率在人群中与预期一致，RCC 和 UTUC 风险在 40 岁之前最高。1因此，我们认为我们的结果对人群具有普遍性。在这项研究中，我们没有关于肾结石成分、频率和偏侧性的信息。这些信息可以为未来研究中发现的关联背后的机制提供额外的见解。残余混杂可能会影响我们的结果。然而，由于所有模型都针对混杂因素进行了广泛调整，我们预计这种影响是有限的。最后，肾结石的诊断可能需要额外的监测，这可能导致早期发现 RCC。然而，在我们的研究中，与没有肾结石病史的病例相比，有肾结石病史的病例的平均肿瘤大小更大（分别为 72 毫米和 65 毫米），这使得由于早期检测而产生的偏差不太可能。

鉴于这项研究的结果，需要更多的研究来揭示肾结石与 RCC 和 UTUC 之间的关系背后的机制。首先，需要未来的研究来确定肾结石与 pRCC 之间的关系。其次，需要更多关于肾结石成分、结石偏侧性和暴露于结石形成溶质的研究，以揭示对细胞代谢和癌症发展的影响。最后，需要更多的研究来更好地了解肾结石导致的 RCC 和 UTUC 风险的性别差异。