耐药结核病治疗中断后重新启动治疗时贝达喹啉的最佳负荷剂量

导引

贝达喹啉在耐药结核病治疗时应用中断后如何处理？

耐药结核病患者比例日趋增加，使得全球范围控制结核病的目标受到了极大的阻碍。耐药结核病的治疗疗程长，也是影响治疗效果的一大因素。缩短治疗疗程一直是耐药结核病治疗中的难点和热点问题。结核病病灶中存在不同状态的菌群，休眠菌在体内存活时间长，药物治疗疗程不够的情况下，容易造成疾病复发，这部分休眠菌就是结核病复发的根源。缩短疗程的最大困难在于，在提高或保证治愈率的同时，不能降低或维持同样的复发率，主要是因为化疗方案中对休眠菌群灭菌作用的药物不足。目前，传统抗结核治疗耐药方案疗程长，容易造成不规则服药率高，治疗依从性低，进而导致治疗成功率低。因此，缩短疗程的关键是在不增加复发率的情况下，增加杀灭休眠菌的强效化疗药物。除了缩短疗程，强效的抗结核治疗方案、良好的药物耐受性同样重要。贝达喹啉作为目前耐药结核病治疗方案中的核心药物，对于休眠菌有强大的杀菌作用，临床应用日趋广泛，应用过程中经常遇到各种原因导致用药中断，对于再次应用时的剂量和方法，在以下的文献分享中给大家提供了思路，对临床工作中遇到的类似情况可以提供参考。

文献分享

Optimized loading dose strategies for bedaquiline when restarting interrupted drug-resistant tuberculosis treatment

Koele SE，van Beek SW，Maartens G，et al.

Antimicrob Agents Chemother, 2022：AAC0174921.

doi：10.1128/AAC.01749-21.

【摘要】

在耐药结核病患者治疗过程中治疗中断比较常见。贝达喹啉的终末半衰期很长，中断治疗后重新启动，没有负荷剂量，可能会导致治疗效果不佳和耐药风险的发生。我们研究的目的是找到贝达喹啉中断后重新应用的最佳负荷剂量。我们建立了模仿类似情况的模型。在5000例虚拟患者中，模拟了贝达喹啉及其代谢产物M2（与QT间期延长有关）在不同中断时间和起始点的药代动力学特征。每周评估贝达喹啉中断前、重新应用后浓度-曲线下面积（AUC）和M2最大浓度，来评估再次应用该药的有效性和安全性。对于用药中断不超过2周的，不需要给新的负荷剂量。对于用药中断超过2周和1个月的、1个月和1年的、更长时间超过1年的，推荐的给药负荷剂量时间建议分别为3天、1周、2周。这种重新使用需要的负荷剂量方案使得贝达喹啉的平均AUC的偏差为1.88%～5.98%，而在中断2周、一年时间再次应用贝达喹啉不给予负荷剂量的情况下，在不增加M2最大浓度的情况下，贝达喹啉的平均AUC的偏差为-16.4%～-59.8%。本研究为中断治疗后再次应用贝达喹啉的患者，提出了一种易于实施的给药负荷方案。

文献点评

要提高耐药结核病的治疗效果，应遵循尽早治疗、强效彻底、耐受性好的原则。治疗方案强效彻底是核心，应用能够杀灭休眠菌的强效药物，可以在一定程度上缩短治疗疗程。治疗方案耐受性好也非常关键，部分患者在治疗中常常因为药物不良反应等导致治疗中断，影响治疗效果，因此，方案中使用的药物不良反应发生率低，可以提高患者的依从性，减少中断治疗情况的出现。追溯历史，自20世纪70年代利福平获得批准应用以来，几十年的时间，抗结核治疗新药研发停滞不前，直到贝达喹啉的出现，填补了这一空白。该药是这几十年来开发的第一种具有新的作用机制的抗结核药品。贝达喹啉独特的作用于结核分枝杆菌ATP合成酶，是目前唯一上市的针对ATP能量代谢的抗结核药品，独特的作用靶点使得与其他药物联合使用可以形成作用机制互补，避免交叉耐药的产生。目前，该药已广泛应用于治疗耐多药结核病、利福平耐药结核病、广泛耐药结核病当中，贝达喹啉应用时开始14天有一个负荷剂量，14天之后减量，维持治疗至24周，在临床工作中经常会遇到部分患者因为各种原因，中断贝达喹啉的治疗，后续再次应用贝达喹啉，是否需要负荷剂量，时间周期如何，都是临床医生关注的重点。这篇文章就这一问题作了详细的研究，并针对贝达喹啉停用时间段长短，提出再次应用方案，为结核病科临床医生提供了可靠的科研数据，对于临床上中断治疗的耐药结核病患者再次进行治疗，指明了方向，临床应用价值很高，值得我们学习和借鉴。

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