多发性骨髓瘤髓外病变的系统性文献回顾

  髓外多发性骨髓瘤  

大多数多发性骨髓瘤（MM）患者的浆细胞增殖仅限于骨髓，但少数患者会发生软组织浆细胞瘤，即克隆性浆细胞逃逸并在骨髓外增殖，它是MM的侵袭性形式，其特征为克隆和/或亚克隆独立于骨髓微环境而发生和生长，相关因素包括高危遗传学、增殖增加、细胞凋亡逃避和对治疗耐药。

在MM患者中，软组织浆细胞瘤有三种主要方式：皮质骨破坏后骨肿瘤直接生长；血源性扩散后在器官或软组织生长，不与骨结构接触；侵袭性操作触发髓外生长（罕见）。

然而在已发表文献中，MM髓外受累或髓外病变(EMD)的定义也不同。2013年的一项研究提出，它应仅包括单纯的髓外浆细胞瘤，并排除来自邻近骨髓的骨相关浆细胞瘤；其他报道则认为，骨相关（或骨旁Paraskeletal）浆细胞瘤应纳入EMD，作为与髓外浆细胞瘤不同的亚型。

先前的定义和区别已得到2021年一项专家共识的认可。孤立性浆细胞瘤(Solitary plasmacytoma)不应视为EMD，因其发生在无MM诊断的情况下；浆细胞白血病(Plasma cell leukemia)也通常排除在EMD的定义之外，因它是一种特征明确的病理实体，具有不同的预后意义和治疗建议。浆细胞瘤不同的定义如表1所示。

有多个遗传学因素与MM髓外受累相关，包括17p缺失、p53核表达、t(4;14)高发生率和p53缺失，其他可能的风险因素包括CD56表达缺失、MAFB过表达和MYC过表达。此外新型药物治疗也被认为是EMD出现的风险因素，但支持这一观点的数据尚不明确。

近日《Blood Cancer Journal》杂志发表了一篇综述，它基于在pubmed的系统性文献检索，共纳入29篇文献，重点关注于血源性髓外病变（EMD，包括CNS EMD），涵盖的领域包括发病率、发病部位、预后和治疗结局等。先翻译如下。

 发病率

不同研究报告的EMD发生率差异很大，很可能是因为定义和评估方法的差异。磁共振(MRI)是脊柱和中枢神经系统(CNS)受累的最佳影像学手段，但理想情况下应使用功能性全身技术（functional whole-body techniques）检测EMD，IMWG共识声明则特别推荐18F-FDG PET/CT。

最近Zamagni E等提出的PET/CT标准化评分（根据Deauville标准），看来有希望解决之前缺乏标准化的问题。PET/CT时代之前诊断时报告的EMD发生率较低，约为1.7-4.5%，而PET/CT诊断EMD的发生率在6-10%之间，应该有助于刺激前瞻性临床试验中EMD的亚组研究（如CASSIOPEIA试验的CASSIOPET研究）。在临床实践中应对所有疑似EMD的患者进行PET/CT检查，例如血清高LDH或R-ISS III期患者。

有许多研究专门报告了EMD的发生率数据（表2）。

一项META分析纳入NDMM患者中开展的8项临床试验，发现软组织浆细胞瘤的总体发生率为11.4%，EMD的发生率为0.5%，但作者也承认，由于研究中使用的影像学技术问题，EMD发生率可能被低估。

一项包含3744例NDMM患者的研究中软组织浆细胞瘤的总发生率为18.2%，骨旁和髓外受累的发生率分别为14.5%和3.7%。天津血研所邱录贵教授团队曾在连续834例MM患者中评估了EMD，发现NDMM和RRMM患者中的发生率分别为4.8%和3.4%。

一项在美国波士顿进行的单中心研究在55/663例(8.3%)接受干细胞移植的连续患者中发现髓外病变，这55例患者中，8例在诊断时存在EMD，42例在复发时存在EMD，5例在诊断和复发时均存在EMD。

一项对226例RRMM患者的分析发现，24%的患者出现软组织浆细胞瘤，其中10%邻近骨（骨旁），14%不邻近骨。

Rasche等人筛选了他们的骨髓瘤登记研究中EMD复发患者，发生率为6.7%（24/357例患者）。

梅奥诊所一项研究包括了入组2期临床试验的174例RRMM患者，发现16例患者(9.2%)有EMD（3例患者[1.7%]在诊断时，13例患者[7.5%]在治疗中）。

  常见发病部位

浆细胞瘤几乎可见于身体任何组织的任何区域。近期一项真实世界回顾性研究对226例浆细胞瘤MM患者进行分析，包括176例EMD，最常见的EMD发病部位为皮肤/肌肉(24%)、胸膜(12%)、淋巴结(10%)、肝脏(9%)和CNS(6%)。MM诊断和复发时的EMD似乎可累及不同部位，皮肤是NDMM中最常累及的组织，而在RRMM中，受累部位包括肝脏、肾脏、淋巴结、CNS、乳腺、胸膜和心包等

  预后

一项针对适合移植MM患者进行的回顾性研究对比了诊断时患有EMD(n= 17)、骨相关浆细胞瘤(n= 22)和无浆细胞瘤受累(n= 141)患者的生存结局，发现诊断时存在骨相关浆细胞瘤的患者的5年OS率为63%，存在EMD的患者为63%，而无浆细胞瘤的患者为80%(p = 0.02)。骨相关浆细胞瘤患者的5年无病生存率为47%，EMD患者为35%，无浆细胞瘤的MM患者为54%(p = 0.15)。

Moreau等人发现诊断时无EMD是PFS(p < 0.001)和OS(p = 0.004)较长的独立预后因素，多变量分析中PFS和OS的风险比(HR)分别为3.394(95%CI 2.055-5.606)和3.894(95%CI 1.540-9.851)。

一项研究评估了标危MM患者(n= 51) 临床结局较差的预测因素，单变量分析发现EMD与显著较短的OS相关(HR 3.05；95%CI 0.57-16.29；p = 0.02)。

  治疗结局

NDMM患者中的EMD

NDMM伴EMD患者治疗结局的现有数据总结见表3。

NDMM患者(n= 2332)中进行的8项含IMiD或PI临床试验的META分析中，包括267例软组织浆细胞瘤（骨骼旁n= 243；EMD n= 12；未分类n= 12），结果EMD和无浆细胞瘤患者的中位PFS分别为26.1个月和25.2个月，中位OS分别为70.1个月和79.9个月。

Batsukh等回顾性评估了64例软组织浆细胞瘤NDMM患者接受含新型药物各种方案治疗的结局，发现骨相关浆细胞瘤和EMD患者的中位PFS相似（约16个月），而EMD的中位OS显著更短（27.8 vs 54.2个月，p = 0.033）（主要是由于首次复发后PFS更短）。

Beksac等对226例浆细胞瘤受累MM患者进行了一项多中心回顾性研究，其中176例为EMD（MM初诊时n= 92，复发时n= 84），50例为骨旁浆细胞瘤（MM初诊时n= 38，复发时n= 12），患者在浆细胞瘤诊断后接受了中位两线治疗和自体SCT(44%)；结果诊断时EMD的PFS和OS分别为38.9个月和46.5个月，骨旁浆细胞瘤的PFS和OS分别为51.7个月(p = 0.034)和未达到(p = 0.002)。

Gagelmann等分析了488例接受SCT的伴软组织浆细胞瘤NDMM（骨旁，n= 374；EMD，n= 87；同时，n= 27）患者的临床和细胞遗传学数据。41%的患者为细胞遗传学高危，且EMD患者频率更高。如果存在高危细胞遗传学异常，单次自体SCT后的结局显著恶化，而串联自体移植可抵消不良预后。

一项研究对3744例NDMM患者分析后发现，在单部位浆细胞瘤（任何部位）和无浆细胞瘤患者之间，一线自体SCT后的3年PFS没有差异。然而与无浆细胞瘤相比，单部位EMD受累与3年OS较差相关，当多部位器官受累时OS会进一步恶化。

RRMM患者中的EMD

RRMM伴EMD患者治疗结局的现有数据总结见表4。

在一项127例血源性髓外复发患者的回顾性研究中，EMD的首次治疗包括PI(50%)、IMiD(39%)、单抗(10%)和化疗(53%)，所有治疗组的ORR（≥PR）为57%，IMiD组的ORR高于PI组(HR 2.2，95%CI 1.02-4.7；p = 0.04)。

一项单中心分析中，24例复发EMD患者中有22例接受了新型药物治疗，但预后仍极差（中位PFS为2个月，中位OS为7个月）。

Beksac等在一项国际回顾性研究中发现，复发时患有EMD的患者的PFS和OS分别为9.1个月和11.4个月，且CR率显著低于骨相关浆细胞瘤患者 (9% vs 54.4%，p = 0.001)。

Short等研究了一项泊马度胺+低剂量地塞米松的2期临床试验中174例连续RRMM患者的详细病历，其中16例患者患有EMD，与非EMD患者相比，这些患者从入组开始的OS显著更差（中位16个月vs未达到；p = 0.002）。

Zhou等回顾性评估了45例RRMM伴浆细胞瘤患者的含卡非佐米治疗，文章未单独报告骨相关浆细胞瘤和EMD的PFS和OS，但与骨旁病变相比，非骨相邻EMD与PFS(p= 0.004)和OS(p= 0.04)显著缩短相关。

一项303例MM患者的研究包括28例EMD复发，发现既往硼替佐米治疗与EMD复发风险降低相关(p = 0.041)，且EMD复发组MM诊断后的中位OS显著短于非EMD组（38个月vs 59个月；p = 0.006）。

Rasche等回顾性分析了18例晚期MM患者（11例EMD）的综合化疗方案Dexa-BEAM，结果超过一半(6/11)的患者对Dexa-BEAM达ORR（≥PR），随后auto或allo SCT的大剂量巩固策略则进一步改善了2/3的EMD患者(4/6)的缓解深度，其中3例患者持续缓解。

一项2期研究(HORIZON)在强化预治疗RRMM患者中评估了melflufen（联合地塞米松），包含浆细胞瘤患者的亚组分析。该研究共入组157例患者，包括55例浆细胞瘤患者（骨相关n= 28；EMD n= 27）；结果无浆细胞瘤组的ORR为32%，骨相关浆细胞瘤组为25%，EMD组为22%。

一项涉及57例患者（17例EMD患者）的单中心研究中评估了CAR-T疗法LCAR-B38M，中位随访25.1个月，EMD组的中位PFS为8.1个月，无EMD组为25个月(p < 0.001)；EMD组的中位OS为13.9个月，无EMD组未达到 (p = 0.0019)。其他CAR-T研究也报告了软组织浆细胞瘤患者的缓解，但未报告EMD患者的数据。最近一项ciltacabtagene autoleucel的1b/2期研究纳入13例EMD患者，EMD亚组的缓解率与总体研究人群相似(ORR 94.7%)。

Haobin Deng等最近报道了人源化抗BCMA CAR-T治疗7例EMD患者与13例无EMD患者的安全性和疗效，发现EMD患者中CRS和ICANS较高，可能与该类患者肿瘤负荷较高有关；虽然两组的缓解率相似，但EMD患者的1年PFS和OS率显著缩短。抗BCMA CAR-T治疗EMD的长期疗效并不理想，Baiyan Wang等也强调了对这一点的担忧。

CNS受累

CNS软组织受累患者的治疗结局数据总结见表5。

在一项大型(N= 172)、回顾性、多中心研究中，CNS受累后的总体中位OS为6.7个月，其中未治疗患者的中位OS为2个月，接受CNS治疗的中位OS为8个月。

一项16例患者接受不同全身治疗、鞘内化疗和放疗联合治疗的研究，则证实软脑膜受累患者的结局不佳（中位OS仅有82天）。

Paludo等对比了有CNS受累的MM患者(n= 29)与无CNS受累的对照患者，发现CNS-MM组从MM诊断开始的OS短于对照组（中位40个月vs 93个月），从检测到CNS受累开始的OS仅有3.4个月；而在CNS受累后接受ASCT的患者(n= 7)中，从检测到CNS受累开始的中位OS为19个月。

Katoditrou等回顾性分析了希腊中心接受治疗的31例CNS-MM患者，与对照组（无CNS受累的MM）相比，接受CNS-MM治疗患者(n= 29)的PFS和OS均显著缩短，新型药物治疗也未未带来生存优势。

一项研究回顾性分析了从阿肯色大学的CNS-MM患者(n= 35)，治疗主要包括全身和/或鞘内化疗，中位OS为4个月。

一项加拿大单中心回顾性研究中37例CNS-MM患者的中位OS仅为4.6个月，但其中9例患者的生存期较长（中位17.1个月），这些长期存活者接受了放疗、鞘内化疗和基于IMiD的方案治疗。

Lee等回顾性分析了17例CNS-MM患者， CNS受累后的中位OS为4个月，鞘内化疗患者的OS显著优于未接受化疗的患者（20个月vs 2个月；p < 0.02）。

一项回顾性研究纳入了50例颅内受累的MM患者，其中CNS受累患者亚组(n=12)的中位生存期为6个月。

  讨论

软组织浆细胞瘤是MM的一种侵袭性形式，可在MM诊断时或复发时发现。关于EMD的定义各有差异，作者认为真正的EMD应仅限于血行播散引起的浆细胞瘤，与骨结构无接触。EMD的常见部位可能因MM分期而异，诊断时EMD常见于皮肤；复发时，典型受累部位包括肝脏、肾脏、淋巴结、乳腺、胸膜和心包以及CNS。

文献中的EMD发生率差异很大，可能来自研究之间诊断方法的差异。NDMM患者中报告的发生率范围为0.5%-4.8%，而RRMM中发生率为3.4-14%。现有数据表明EMD的预后较差，且显著差于无EMD的MM；对于软组织浆细胞瘤患者，EMD患者的结局通常比骨旁受累患者差；CNS受累罕见，但预后甚至比其他部位的EMD更差，特别是有软脑膜受累时。

EMD治疗结局的现有数据几乎完全来自回顾性研究。部分疗法具有一定疗效，但与通常低于无髓外受累的MM患者。前瞻性研究的缺乏导致很难证明任何治疗方法的强烈建议是否合理，最近的专家共识审查提供了一些可能的治疗方案供考虑：对于不适合移植患者的EMD一线治疗，建议在VMP或RVD基础上加用达雷妥尤单抗；在适合移植的患者中，建议将强化抗骨髓瘤/抗淋巴瘤方案（例如VTD/或VRD/PACE联合SCT）作为理论选择；复发时建议的治疗也基于淋巴瘤样方案，如PACE、DCEP或Dexa-BEAM，但缓解持续时间通常≤4个月。除此之外，还可考虑新型药物联合治疗（例如含卡非佐米、塞利尼索或isatuximab）或新型/试验性药物（例如CAR-T、BiTE、melflufen)）。对于CNS受累，一些含IMiD的全身治疗、鞘内和放疗的联合治疗似乎可带来最佳的治疗结局。

EMD患者应采用当前缓解标准，包括MRD评估。根据MM髓外受累的最新共识，首次通过PET/CT（考虑大小和代谢摄取）和/或MRI确定的EMD评估应在启动治疗后3个月时进行，此后由医生酌情决定。建议基线和随访评估应使用相同的影像学技术，以尽量减少技术间差异。根据最近提出的代谢CR定义标准，EMD的所有证据必须消失，并且免疫固定显示血清和尿液M蛋白消失；通过流式细胞术(FC)确定的MRD骨髓阴性不仅可以定义CR，还定义为MRD阴性（称为PET/CT和骨髓流式的髓外受累双阴性）。此外外周血液体活检和MRD评估可能有助于进一步确保所有隔室（compartments）中的疾病根除。

参考文献

Joan Bladé,et al.Extramedullary disease in multiple myeloma: a systematic literature review.Blood Cancer J . 2022 Mar 21;12(3):45. doi: 10.1038/s41408-022-00643-3.

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