快报｜结核病靶标及新药研究进展综述

近日，《国际生物医学研究》（Biomed Research International）杂志发表了解放军总医院第八医学中心（原解放军第三〇九医院）结核病医学部米洁和龚文平为共同第一作者，吴雪琼研究员为通讯作者的一项关于结核病靶标及新药研究进展的综述文章（Advances in Key Drug Target Identification and New Drug Development for Tuberculosis. Biomed Research International. 2022 Feb 25;2022:5099312. doi: 10.1155/2022/5099312）。该综述系统地总结了已发现的抗结核药物的靶点和对应的新药及候选药物，包括正在进行临床试验的候选药物及临床前研究的先导化合物等，并从结核分枝杆菌的致病机制、抗结核药物靶点的研究、抗结核先导化合物的发现及现有药物的重新利用等方面进行了全面的分析和讨论。

结核病是由结核分枝杆菌引起的呼吸道传染病。据WHO报告，2020年约有990万新发结核病例和128万结核病死亡病例。近10年来，大约有3%～4%的初治结核病患者和18%～21%的复治结核病患者患有耐多药结核病或利福平耐药结核病。

目前对药物敏感性结核病的标准治疗方法是短程化疗方案。2021年WHO报告显示，自2000年以来，这种“短程化疗方案”已成功治愈6600万例结核病患者。然而，一线抗结核药物对耐多药结核病和广泛耐药结核病患者的治疗比较困难，而且对持留性结核分枝杆菌并没有显著效果。因此，需要使用毒性更大、成本更高的二线和三线抗结核药物进行治疗，治疗时间长达两年，而且效果有限。结核病患者对抗结核药物耐药的主要原因是药物靶标或药物激活酶的基因突变、代偿进化和外排泵激活等。因此，开发具有新机制的新型抗结核药物对于结核病及耐药结核病的治疗具有关键性的作用。

本研究从结核分枝杆菌细胞壁的合成、蛋白质的合成和分解、DNA相关酶、能量代谢、信号转导途径及其他方面等综述了45个抗结核分枝杆菌的药物作用靶点，并且对近年来各靶点相对应的新药及候选药物的研究进展进行了总结（图1）。这些新药对不同的新靶点均具有良好的抗结核活性，显著提高了耐药结核病患者的治愈率。作者希望通过这篇综述，可以达到以下目的：（1）为未来开发安全、有效的新型抗结核药物提供研究思路，以改变目前新药研发效率低下的现状；（2）从机制层面为临床科学合理的组合抗结核化疗方案提供理论依据；（3）对未来发现针对结核分枝杆菌潜伏感染的新靶标具有一定的启示意义。

图1   临床试验阶段的抗结核新药

编辑：李敬文

校对：郭   萌

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