谈FasL+PD-L2+中性粒细胞在胃癌不良预后中的作用

关键词：FasL、PD-L2、中性粒细胞、免疫抑制、胃癌

文献题目：

FasL(+) PD-L2(+) Identifies a Novel Immunosuppressive Neutrophil Population in Human Gastric Cancer That Promotes Disease Progression. 

  全部作者：  

Shan ZG, Zhao YL, Zhang JY, Yan ZB, Wang TT, Mao FY, Teng YS, Peng LS, Chen WY, Wang P, Cheng P, Tian WQ, Chen J, Chen W, Zhuang Y. 

出版时间：

2021年12月 

影响因子：

16.806

文章介绍：

肿瘤浸润性中性粒细胞增多与胃癌（GC）患者预后不良密切相关，但其促进GC进展的机制尚不清楚。本研究发现，GC组织中这些肿瘤浸润性中性粒细胞表达高水平的FasL和PD-L2，且与预后不良相关。机制上，肿瘤细胞来源的CXCL12将CXCR4+中性粒细胞趋化至肿瘤组织内；Th17细胞来源的IL-17A和肿瘤细胞来源的G-CSF可分别通过激活ERK-NF-κB和JAK-STAT3信号通路诱导中性粒细胞表达FasL和PD-L2。重要的是，在过度表达FasL和PD-L2后，中性粒细胞可抑制CD8+ T细胞的肿瘤特异性杀伤作用，引起胃癌免疫抑制；而阻断中性粒细胞上的FasL和PD-L2可逆转其对CD8+ T细胞免疫功能的抑制，进而抑制GC的生长和进展。因此，本研究在GC中鉴定了一种新的促肿瘤进展的FasL+PD-L2+中性粒细胞亚群，为明确肿瘤免疫逃逸机制和制定抗肿瘤免疫新策略提供了新的见解。

研究背景：  

众所周知，肿瘤进展是肿瘤环境中不同细胞类型间相互作用的结果，这种相互作用形成了一个免疫抑制网络，促进免疫逃避和肿瘤生长。多种免疫细胞在肿瘤环境中浸润，其中，中性粒细胞通常是浸润最丰富的白细胞成分。尽管其特征不如肿瘤相关巨噬细胞明确，但肿瘤浸润性中性粒细胞在肿瘤进展的病理生理过程中发挥着重要的作用。有研究报道，肿瘤浸润性中性粒细胞增多与胃癌患者预后不良有密切关系。也有报道称，GC患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值升高预示患者生存不良，提示中性粒细胞可能通过介导T细胞功能障碍对GC有潜在的促进作用。然而，目前对肿瘤浸润性中性粒细胞亚群及其临床相关性知之甚少，关于其在GC肿瘤微环境中发挥作用的具体机制尚不清晰。因此，表征新的中性粒细胞亚群，阐明其在GC肿瘤中的免疫调节和抑制机制，对于理解其在肿瘤免疫发病机制中潜在的促瘤作用至关重要。

研究思路：

重要结果：  

一、Th17细胞源性IL-17A通过激活ERK-NF-kB诱导中性粒细胞FasL表达

二、肿瘤细胞源性G-CSF通过激活JAK-STAT3信号通路诱导中性粒细胞PD-L2表达

三、肿瘤浸润性中性粒细胞通过FasL和PD-L2抑制CD8+T细胞的活性

四、FasL和PD-L2中和抗体的单独或联合应用，可逆转肿瘤浸润性中性粒细胞对CD8+T细胞抗肿瘤免疫作用的抑制

机制总结：

在GC微环境中，肿瘤细胞来源的CXCL12将CXCR4+中性粒细胞趋化至肿瘤组织内；进而Th17细胞和肿瘤细胞分别产生具有促炎特性的IL-17A和G-CSF，并分别通过激活ERK-NF-κB和JAK-STAT3信号通路，诱导中性粒细胞表达FasL和PD-L2；这群FasL+PD-L2+中性粒细胞亚群进一步通过抑制肿瘤特异性CD8+T细胞的免疫功能，引起GC免疫抑制，导致胃癌进展。

  专家点评：   0  1 创新性强    

这项研究首次发现肿瘤组织中高浸润的FasL+PD-L2+中性粒细胞亚群与胃癌患者的不良预后相关；首次报道FasL和PD-L2共表达的中性粒细胞可通过抑制活化的CD8+ T细胞增殖和IFN-????产生发挥肿瘤免疫抑制的作用，强调了FasL- Fas和PD-L2 – PD-1通路在肿瘤相关免疫抑制中的重要性；首次证明Th17细胞来源的IL-17A和肿瘤细胞来源的G-CSF分别通过激活 ERK-NF-κB 和 JAK-STAT3信号通路，共同诱导了这群具有免疫抑制功能的中性粒细胞。总之，这项研究揭示了中性粒细胞在胃癌免疫抑制微环境中的重要作用，提示其具有成为胃癌预后预测标志物的潜在价值；同时，为明确肿瘤微环境中中性粒细胞抑制肿瘤免疫的机制提供了新的见解，也为靶向中性粒细胞的肿瘤免疫治疗提供了新策略，为实现更精准的肿瘤免疫治疗提供了新思路。

0  2 研究方法值得学习借鉴  

这项研究利用胃癌新鲜组织标本及血液标本、细胞共培养模型、人源化小鼠免疫模型等多种互补策略，证据充分地描绘了中性粒细胞、肿瘤细胞、Th17细胞、CD8+T细胞等多种细胞在胃癌患者肿瘤环境中的表型、诱导机制、生物学功能和临床相关性。特别是利用MACS Dissociator (Miltenyi Biotec) 进行组织破碎、 FACSAria III (BD Biosciences)和FACSCanto (BD Biosciences)流式细胞仪进行细胞分选及表型分析、利用NOD/SCID免疫缺陷小鼠构建人源化小鼠免疫模型、及基于抗原呈递的CD8+T细胞对胃癌细胞特异性杀伤的共培养细胞模型等技术及方法，值得参考和学习借鉴。

03 展望  

这项研究直接选择PD-L2和FasL作为中性粒细胞亚群的鉴定标志物进行了系列分析，并取得了令人惊喜的结果。这个亚群在其他类型肿瘤组织中是否具有普遍性值得进一步探讨。若采用中性粒细胞分选结合单细胞测序的方法进行分析，可更全局观地明确该亚群的重要性，并有望鉴定到其他有意义的特殊亚群。此外，肿瘤组织中浸润的中性粒细胞包括发挥促炎作用的TAN1和促肿瘤进展的TAN2两种亚型， FasL+PD-L2+中性粒细胞与TAN1、TAN2是何种关系也是今后值得进一步探讨的方向。