刘皓教授|达罗他胺续写辉煌-ARAMIS研究事后分析结果证实，达罗他胺治疗有合并症和伴随用药的nmCRPC患者，生存获益稳定一致

采访背景

2020年9月，《新英格兰医学杂志》公布了达罗他胺的Ⅲ期ARAMIS研究结果。结果表明，达罗他胺联合去势治疗（ADT），可显著改善患者总生存期，转移风险显著降低2年。随后，以达罗他胺为代表的新型AR抑制剂已成为nmCRPC的标准治疗药物，改变了nmCRPC的治疗格局。

时隔一年余，Fazazi K教授等在2022年2月17-19日召开的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）上公布了ARAMIS研究的事后分析结果1，揭晓了达罗他胺对有合并症和伴随用药患者的生存获益及安全性结果，再次夯实了达罗他胺在nmCRPC治疗中的地位。

CCMTV特邀中山大学孙逸仙纪念医院的刘皓教授接受访谈，详细解读ARAMIS研究事后分析结果，再话达罗他胺治疗新篇章。

专家简介

刘皓 教授

中山大学孙逸仙纪念医院

• 医学博士，硕士研究生导师

• 擅长前列腺癌、膀胱癌、肾癌等泌尿系肿瘤的诊断、外科治疗及多学科综合治疗。

• 熟练掌握内镜技术在泌尿外科疾病（如肾结石、输尿管结石、良性前列腺增生）中的应用，如输尿管镜、输尿管软镜、经皮肾镜技术、腹腔镜和机器人辅助腹腔镜技术等

• 曾获中山大学青年教师授课大赛二等奖

• 曾获中山大学临床教师教学技能大赛第一名

• 研究成果发表在European Urology、BJU International、Journal of Endourology、BMC Cancer等杂志

问：回顾达罗他胺在前列腺癌治疗领域的探索历程，您认为达罗他胺对于nmCRPC治疗发展具有怎样的临床意义？

刘皓 教授：

nmCRPC是指即使经ADT治疗且当体内睾酮降至极低水平，肿瘤仍然持续进展的一种晚期疾病类型。在进展性nmCRPC患者中，更短的前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT）与更快发生首次转移及死亡相关。大约三分之一的nmCRPC患者在两年内发生转移。nmCRPC作为前列腺癌发展过程中的一个阶段，年进展风险大于30%，死亡风险大于15%，给患者带来沉重的负担。并且，nmCRPC一旦出现进展成为mCRPC，患者死亡风险进一步增加，严重影响生存预后。如何有效利用nmCRPC的宝贵时机，控制此阶段肿瘤的进展，延长生存，延缓疾病进入mCRPC阶段是nmCRPC治疗的核心目标，也是泌尿外科医生常常面临的难题。

过去，nmCRPC患者仅接受ADT治疗，接近一半的患者在2年内会进展为mCRPC。2019-2020年发表在《新英格兰杂志》的ARAMIS研究结果证实2-3，达罗他胺+ADT组患者的中位无转移生存期（MFS）为40.4个月，显著高于安慰剂+ADT组的18.4个月，MFS生存期获益接近2.2倍。研究揭盲之后，虽然对照组中有55%的患者后续接受了达罗他胺或其他治疗，但达罗他胺组仍可显著降低31%的死亡风险。该研究奠定了以达罗他胺为基础的AR抑制剂在nmCRPC治疗中的关键地位。

该研究结果重磅发布后，以达罗他胺为代表的新型AR抑制剂已成为nmCRPC的标准治疗药物，改变了nmCRPC的治疗格局。国内外前列腺癌诊疗指南（EAU、ESMO、CSCO、NCCN等）已一致推荐达罗他胺等新型ARi作为PSADT≤10个月的nmCRPC患者的标准治疗，并作为I级推荐（1A类证据）的nmCRPC治疗手段。

问：能否请您对本次ARAMIS研究事后分析进行深入解读？

刘皓 教授：

本次大会公布的是ARAMIS研究的事后分析，旨在明确nmCRPC患者使用达罗他胺的安全性及有效性是否受到既往合并症及伴随用药的影响。数据收集截止日期为2019年11月15日。

结果发现，大多数入组患者有合并症及伴随用药，中位合并症数为6种（包括心血管、胃肠、疼痛等病种），中位伴随药物为10种。

研究同时分析了合并症数量对患者应用达罗他胺的生存获益影响。结果发现，对于合并症≤6和>6的两组患者，达罗他胺与安慰剂相比，均延长了两组患者OS（HR分别为0.65和0.73）。不同类别的合并症亚组，包括代谢、心血管或其他疾病，达罗他胺带来的OS获益结果均一致（HR范围：0.39-0.88）。

不同合并症数量亚组中，达罗他胺对OS的影响

伴随用药方面，对于接受≤10和>10种伴随药物的患者，达罗他胺较对照组均可带来OS的获益（HR分别为0.76和0.66）。伴随用药亚组方面，接受各种伴随用药治疗患者的OS获益，达罗他胺组与安慰剂组相似，各亚组获益结果与总人群一致。

不同伴随用药数量亚组中，达罗他胺对OS的影响

安全性方面，与存在合并症和伴随用药较少的患者相比，＞6种合并症和＞10种伴随用药患者的不良事件(AE)、3/4级AE和严重不良事件(SAE)发生率较高。但达罗他胺与安慰剂组之间AE发生率相似，与合并症和伴随用药数量无关。达罗他胺组和安慰剂组高血压、骨折、跌倒和精神异常发生率相似，与合并症和伴随用药无关；皮疹和乏力的发生率与总人群相当。

基于合并症或伴随用药数量的AEs发生情况

此外，在导致永久性停药的不良反应方面，达罗他胺和安慰剂组也相似。即便患者同时服用10种以上伴随药物，两组间永久性停药的不良反应未见差异。

本次ARAMIS事后分析结果再次说明了达罗他胺在药物相互作用方面的安全性，显示出对于可能长期口服多种合并症药物的前列腺癌患者，不会产生额外的不良反应，更不会对患者生活质量产生影响。

问：本次ARAMIS研究事后分析结果对临床的意义有哪些？

刘皓 教授：

在全国老龄化不断加深背景下，我国前列腺癌患者发病时年龄较大，多伴随一些常见的心血管疾病，这部分患者在治疗时，除了肿瘤本身，更多也应该关注治疗对自身疾病的影响，保持激素的稳定和平稳变化，减轻用药不良反应，提高生活质量，对于改善远期预后十分重要。

达罗他胺是一类新型口服雄激素受体抑制剂，其分子结构独特，与受体结合具有高亲和力，从而抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。同时，达罗他胺血脑屏障通过性低，降低了认知功能损害、癫痫发作、头晕在内的不良反应，减轻了治疗对患者日常生活带来的负担。其独特优势可带来极高的人群获益稳定性，对于既往合并症及伴随用药较为复杂的患者，在临床应中可增加依从性，方便用药管理，最终使得nmCRPC患者生存得到显著改善。

问：请您介绍一下DAROL研究，详解达罗他胺应用于中国患者的真实世界研究如何？

刘皓 教授：

目前，旨在观察达罗他胺治疗nmCRPC患者的真实世界研究同步进行中。DAROL研究是一项国际性、前瞻性、开放性、多中心、单臂 、多队列、非干预性研究，全球计划入组795患者，国内部分由中山大学孙逸仙纪念医院作为牵头单位的全国10家研究中心开展，将纳入50名中国nmCRPC患者。

研究入组截止时间为2022年9月30日，预期结果可作为随机对照ARAMIS研究的有力补充，将提供更加细致、全面的患者用药随访指导方案。更重要的是，研究结果将补充中国患者使用达罗他胺有效性、安全性的真实世界数据，针对中国患者的高质量的循证医学建议，为中国前列腺癌诊疗指南修改提供理论依据。

中国区研究日历

总结

近年来，ARi联合ADT治疗已成为nmCRPC治疗的标准方案。本次ASCO GU大会上，ARAMIS研究的事后分析结果得以公布，为达罗他胺在有合并症及伴随用药较多的患者中应用提供了强力的循证医学证据。相信随着对达罗他胺为代表的ARi作用机制认知的不断加深，达罗他胺将不断引领前列腺癌治疗格局变迁，为患者带来新生机。

参考文献

1.Fizazi K. Efficacy and safety outcomes of darolutamide in patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer with comorbidities and concomitant medications from ARAMIS. 2022, ASCO-GU, Abstract 256, Poster L7.

2.Fizazi K, Shore N, Tammela T L, et al. Nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer and survival with darolutamide[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(11): 1040-1049.

3.Fizazi K, Shore N, Tammela T L, et al. Darolutamide in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(13): 1235-1246.

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