Pluvicto上市之后，诺华手上的第三发子弹瞄准了FAPI

2022年3月23日，美国FDA正式批准诺华的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）上市，诺华在2018年付出的21亿美元开始进入收获期。

Pluvicto是个划时代的产品，站在前辈Lutetium（177Lu-DOTATATE）的肩膀上，在mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）这个更大的适应症领域真正展现出RDC（放射性偶联药物）独特的价值。

诺华也凭借着收购获得的这两款产品坐实了全球RDC领域的头把交椅。而其对于核药的关注仍在继续升温。在DOTATATE和PSMA靶点之后，诺华的第三发子弹，瞄准了FAP。

01

肿瘤高表达的FAP靶点，

却迟迟找不到自己的应用场景

2021年3月，诺华与SOFIE Biosciences子公司iTheranostics达成了一份转让协议，获得了开发和商业化成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向剂库（包括FAPI-46和FAPI-74）治疗应用的全球独家权利。

FAP是个并不算太常见的靶点，但其在肿瘤的发生发展中起到的作用却不能被忽视。

FAP有明显的肿瘤选择性。在近90%的上皮原性恶性肿瘤的CAFs（肿瘤相关成纤维细胞）中，FAP均有比较明显的高表达。而正常的成纤维细胞中则一般不表达FAP。有一些研究认为，FAP通过促进肿瘤组织血管增生、促进肿瘤生长、实现免疫逃逸、协助肿瘤转移等多个不同的方面对肿瘤的发生、发展起到促进作用。

按理说像这样一个有明显表达选择性的蛋白，在肿瘤治疗领域应当有着非常广阔的应用前景，但实际上，单独影响FAP对肿瘤的发生发展并不能起到明显的抑制作用。

早期有少量与FAP单抗相关的临床研究。按照ChlinicalTrails上面的记录，BI（勃林格殷格翰）曾经在2000年前后先后开展了两项有关FAP单抗Sibrotuzumab的临床研究。

其中一项在结直肠癌中开展，直接对患者使用人源化的Sibrotuzumab进行治疗。记录显示该临床研究预计入组25名患者，完成了招募但并没有披露结果。

另一项临床研究则在非小细胞肺癌中开展，使用的药物是碘-131标记的Sibrotuzumab。该项研究的标识状态显示的是已终止而非已完成，同样没有披露相关结果。

单从结果披露的角度上看，BI不仅没有开展进一步的临床研究，也没有披露相关结果。这场在FAP靶点临床应用上的早期探索大概率并没能取得令人满意的结果。

这就是FAP作为一个治疗靶点的尴尬之处。明明可以用于准确的识别肿瘤，却不能在临床上取得疗效。

有些观点认为直接影响FAP之所以未能在临床上取得疗效，是因为FAP在早期肿瘤的发生发展过程中的作用更强，而在晚期肿瘤中则并不能起到决定性的作用。

因此在当前的药物研发中，FAP基本只在少数的双抗中有出现。比如罗氏的FAP-CD40双特异性抗体RG6189和FAP-DR5双特异性抗体。在这两款产品中，FAP的作用都以定位为主，而另一个靶点，CD40或是DR5则更聚焦于对肿瘤坏死/凋亡的影响。

02

围绕着FAPI核药，

诺华与拜尔或将正面交锋

尽管如此，研究者们仍然在持续关注FAP靶点的相关进展。尤其是FAPI（FAP inhibitor）的出现，让FAP靶点逐渐找到了新的应用方向。

在PET/CT在临床上被广泛应用后，以18F-FDG为首的一系列PET/CT显影剂倍受关注。反映葡萄糖代谢的18F-FDG虽然在临床上取得了广泛的认可，但由于其并不真正具有肿瘤特异性，而是借助肿瘤高代谢的特点来实现肿瘤标识，在部分情况下容易出现假阳性或是假阴性。

因此在临床上不断有新的显影剂类型投入使用，如18F-FLT、18F-FMISO等其他正电子放射性核药都已经成了临床上的常客。而FAPI与放射性标记物之间的结合也距离临床越来越近。

2019年，海德堡大学团队发表在《Journal of Nuclear Medicine》上的一项研究表明，利用68Ga-FAPI显像的PET/CT，能够以非常高摄取度和图像对比度成像多种肿瘤，为肿瘤表征、分期、治疗等方面的应用铺平了道路。而且患者在进行68Ga-FAPI PET/CT之前没有禁食要求，患者的耐受性也表现良好，相较于18F-FDG PET/CT患者舒适度更高。

虽然在治疗上迟迟没有进展，但是在诊断方面，FAPI确实兼具科学性和临床价值。

实际上，在国外相关的文章发布后，国内有很多医院的核医学科室也已经开始进行68Ga-FAPI/18F-FAPI的相关临床研究。

我们在此前的分析中曾经谈到过有关核药领域诊疗配对（Theranostic pairs）的研发方式。简单来说，在同样靶向原件的基础上，既可以搭配正电子核素用于诊断用途，也可以搭配β粒子或α粒子用于治疗用途。在同一套体系下完成对患者的诊断和治疗。

因此从科学上来说，既然FAPI能在氟-18、镓-68标记后用于PET/CT的成像，那么将同位素标记相应的换成镥-177或锕-225应当能实现对肿瘤的精准治疗。

有一些实验室的研究已经证实了这种可行性。2019年日本大阪大学的团队就在小鼠中尝试了FAP靶点的诊疗配对，使用64Cu-FAPI-04作为诊断试剂，用225Ac-FAPI-04 用作治疗用途，对胰腺癌小鼠的肿瘤生长实现了明显的抑制作用。

2021年，该团队还在《欧洲核医学和分子影像》上发表了进一步的研究成果。团队在小鼠模型中研究了177Lu-FAPI-46和225Ac-FAPI-46的治疗效果。两种产品都可以实现肿瘤抑制，并且相对在肿瘤处聚集。

诺华在与iTheranostics的合作中，收购的两个分子之一就是FAPI-46，而另一个则是FAPI-74。而且诺华并没有完全收购这些产品的权益，交易只涉及治疗应用（therapeutic applications）。这也与诺华在核药领域一贯的布局风格一致。刚刚获批的Pluvicto，诺华也没有自己配备相应的诊断产品，在临床研究阶段就选择了外部的合作伙伴（Telix Pharmaceuticals）。

而诺华还不是唯一入主FAPI核药领域的巨头。

2021年6月，拜尔收购了Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics两家公司来扩大自己在核药领域的影响力。Noria的技术基础来自海德堡大学，也就是最早介入FAPI成像应用的团队之一。而且就在被拜耳收购的三个月前，Noria刚刚和诊断企业Lantheus达成了一项合作，将自己FAP靶点的PET/CT成像剂NTI-1309授权给Lantheus。

一边是诺华收购了FAPI的治疗权益，另一边是拜耳收购了一家保留有FAPI治疗权益的企业。虽然FAPI相关的治疗性核药目前仍还在研究阶段，但是诺华和拜耳两家核药巨头的战争似乎已经打响。

打赏