356例CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤真实世界数据

CAR-T

真实世界研究

近日，《BLOOD》杂志报道了CAR-T治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的德国大型真实世界数据，其中有173例axi-cel和183例tisa-cel，目的是探索CD19 CAR-T细胞疗法在真实世界中的安全性、结局预测因子、桥接策略的影响，以及两种产品在安全性和疗效的潜在差异。

本研究由德国淋巴瘤联盟(GLA)造血细胞治疗工作组赞助，利用德国干细胞移植登记处(DRST)的登记数据进行分析；德国进行CAR-T治疗的有26家中心，其中21家参与了本研究；收集数据的日期为2019.8-2021.3，仅收集了axi-cel和tisa-cel的数据，排除了使用其他CAR-T产品及临床试验CAR-T的数据。 研究结果

患者

共分析了356例连续患者（其中26例是在索引期间进行CAR-T细胞治疗），其中183例患者接受tisa-cel治疗，173例患者接受axi-cel治疗。除tisa-cel组中接受桥接治疗比例显著较高且清淋开始时难治患者比例显著较高外，axi-cel和tisa-cel患者之间的基线特征较平衡（表1）。中位年龄为60岁，66%的患者为男性，约一半的患者(52%)在清淋化疗开始时为IPI中-高危；此外，大多数患者(60%)在清淋前LDH升高。16%的患者ECOG≥2；大多数(n= 252，71%)在桥接治疗或清淋开始前接受过≥3线治疗，其中，20%(n= 51/252)接受过≥5线治疗前治疗；34%的患者既往接受过自体(n= 108)或同种异体(n= 13)造血细胞移植(HCT)。76%(n= 269/356)的患者定义为清淋前化疗难治。作者还回顾性评估了患者参加ZUMA-1或JULIET研究的潜在合格性。

78%(n= 278)的患者在清淋前接受了桥接治疗，桥接治疗的患者与较高的IPI和LDH升高相关：IPI≥3无桥接28/76(37%) vs桥接154/269(57%)(p= 0.0018)；LHD> ULN无桥接34/76(45%) vs桥接172/269(64%)(p= 0.0034)。桥接治疗缓解情况：IPI≥3 23/59(39%) 缓解 vs 131/210(62%)未缓解(p= 0.0017)；LDH> ULN 30/59(51%)缓解 vs 142/210(68%)未缓解(p= 0.022)。详见下表

桥接方案包括经典铂类免疫化疗（n= 67，其中利妥昔单抗/异环磷酰胺/卡铂/依托泊苷(R-ICE)= 27、R-吉西他滨/奥沙利铂= 33、其他= 7）或相似强度的方案(n= 71，26%)、含polatuzumab方案(n= 71，26%)、其他含利妥昔单抗免疫化疗(n= 33，12%)和放疗(n= 30，11%)、免疫治疗(n= 12，4%)和类固醇(n= 6，2%)（表S1）。在71例接受polatuzumab作为首次桥接治疗的患者中，52例还接受了苯达莫司汀治疗；总体而言，57例患者在桥接方案中暴露于苯达莫司汀，其中tisa-cel组中38例，axi-cel组19例。桥接治疗使269例缓解可评估患者中的59例(22%)获得疾病控制(CR/PR)，其中含polatuzumab方案缓解率更优（34%）。

从单采至CAR-T细胞输注的中位时间为42天（axi-cel= 35，tisa-cel= 55）。

毒性

319例可评估患者中261例(81%)发生4级中性粒细胞减少（中性粒细胞< 500个/μL），中位持续时间为13天。在无进展生存至少28天的312例患者中，53例(17%)在该时间点的4级中性粒细胞减少持续；D28和D100中性粒细胞恢复的累积发生率分别为74%和90%。在311例可评估患者中，115例(37%)发生重度血小板减少（血小板< 20000 /μL），中位持续时间为34天；在37/311例(12%)患者中，直至随访结束血小板才恢复；D28和D100血小板恢复的累积率分别为33%和68%。不同CAR-T细胞结构在血细胞减少的发生率和程度方面没有差异。

73%的患者发生任何等级CRS，其中axicel组的发生率显著更高(81% vs 65%；p= 0.0003)（表2）。12%的患者发生≥3级CRS。33%的患者发生任何等级的ICANS，axi-cel组的发生率同样显著更高(44% vs 22%；p < 0.0001)。11%的患者发生≥3级ICANS， axi-cel组中同样显著更常见(p= 0.004)。CAR-T治疗后的中位住院时间为21天。

非复发死亡率、复发和死亡原因

164例患者(46%)死亡，其中143例(40%)是在疾病进展后死亡、21例(6%)因非复发相关原因死亡。经12个月时竞争复发风险校正的非复发死亡（NRM）累积发生率为5.5%；24个月时axi-cel和tisacel之间NRM发生率存在差异，分别为10.4%和3.5%(p= 0.032)（图1 C）。根据竞争风险NRM校正的12个月时累积复发率为67%，24个月时Tisa-cel为74%，Axi-cel为60%(p= 0.0004)（图1D）。

非复发死亡的原因包括感染【n= 13，62%，其中细菌(n= 8)、真菌(n= 3)、病毒（n= 2，包括1例新冠)，未指明(n= 1) 】、神经毒性(n= 2，10%)和CRS、出血、高炎症综合征、未知原因和继发性肿瘤（各1例）。尽管神经毒性不是死亡的主要直接原因，但11中的7例(64%)在细菌/真菌感染相关死亡之前发生≥3级神经毒性。

值得注意的是，14起NRM事件(67%)发生在D+28天之后，其中感染（n= 9，其中细菌= 5、真菌= 2、病毒= 2）是死亡的主要直接原因。对比14例晚期NRM患者与298例D+28存活且无进展且随后未发生NRM的患者，未发现年龄、性别、IPI、ECOG、治疗前线数、既往HCT、清淋时的疾病状态和既往≥3级CRS方面由显著差异；但晚期NRM患者在D+100或末次随访时有持续性4级中性粒细胞减少(29% vs 5%，p= 0.0083)、经历≥3级ICANS(43% vs 9%，p= 0.002)和/或接受axi-cel(93% vs 51%，p= 0.0017)的比例显著更高。中性粒细胞未恢复和/或≥3级ICANS患者的12个月晚期NRM发生率为16%，而无这2个因素的患者为2.5%。

结局

在可评估缓解的344例患者中，126例(37%)的最佳缓解为CR，96例(28%)为PR，38例患者(11%)为SD， ORR为65%(222/344)；中位至缓解时间为43天；85例(24%)疾病进展。axi-cel组的ORR(CR)为74%(42%)，tisa-cel组为53%(32%)（p < 0.001）。存活患者的中位随访时间为11个月，第12个月时估计的PFS和OS率分别为30%和52%（图2）。

根据使用的CAR-T结构（axi-cel或tisa-cel），前者的12个月时PFS率更高，分别为35%和24%（p= 0.015），但OS率无显著差异(55% vs 53%)（图1A + B）。

在单变量分析中，PFS较差的显著预测因素有IPI >2、LDH升高、不适合ZUMA-I、对桥接治疗无应答和使用tisa-cel。相反，年龄、体能状态(PS)、从做决定至CAR-T细胞输注的时间和≥3线既往治疗无显著影响。

无桥接、成功桥接和桥接失败患者的12个月PFS率分别为41%、53%和20%(p≤ 0.001)。同样，清淋时LDH升高对PFS也有负面影响（图3）。尽管在桥接应答者组中，清淋时LDH升高与PFS无显著相关性（风险比HR = 0.69，p= 0.36），但其却影响无应答或未接受桥接患者的结局(HR= 1.70，p < 0.001)。此外成功桥接与清淋时LDH升高之间相关（p= 0.031）。

单变量分析中，OS较差的显著预测因素为IPI评分> 2、ECOG评分> 1、清淋时LDH升高、不适合ZUMA-1和桥接治疗无应答。≥3线既往治疗和tisa-cel治疗与OS较差无关。

在多变量分析中（因素包括年龄、IPI、ZUMA-1适合性、治疗前线数、桥接、LDH、PS和CAR-T结构），对桥接无应答、LDH升高均与PFS和OS显著较差相关。此外，tisa-cel和年龄增加是PFS的独立风险因素，但未影响OS；而PS显著影响OS，但不影响PFS（表3）。

13例既往接受过allo-HCT的患者的PFS和OS与未allo-HCT者无差异；但其中发生了3例非复发死亡，1例死于CRS相关出血，1例死于晚期败血症，1例死于迟发性神经毒性。未发生GVHD相关并发症。

参考文献

Wolfgang Andreas Bethge,et al.GLA/DRST real-world outcome analysis of CAR-T cell therapies for large B-cell lymphoma in Germany.Blood . 2022 Mar 22;blood.2021015209. doi: 10.1182/blood.2021015209.

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