陈恩强教授：LLV患者，如何实现疗效、安全双剑合璧？

近年来，随着核苷（酸）类似物（NAs）应用的不断推进，我国抗病毒治疗专家共识已提出，应把患者的HBV DNA降得越低越好，但部分接受过NAs治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者可能应答并不充分，长期处于低病毒血症（LLV）状态，对患者长期预后不利。

与此同时，随着抗病毒治疗方案的不断升级，CHB患者生存期明显延长，开始呈现老龄化趋势，合并高血压、糖尿病等基础疾病的比例增加，种种因素都可能增加CHB患者治疗过程中的骨肾安全性风险。

LLV患者，疗效与安全，如何双剑合璧？在近日举行的“改码行动--慢乙肝LLV患者管理学院”直播中，四川大学华西医院陈恩强教授对此作出详细指导，肝胆相照特整理成文，供临床医生参考。

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慢性乙型肝炎患者

发生肾脏损伤的高危风险因素

（引自会议报告幻灯）

一项来自韩国的回顾性横断面研究[3]，利用韩国健康保险审核及评估服务（HIRA）数据系统2007-2016的数据，分析CHB患者的人口统计学特征及并发症，并设置非CHB患者作为参照。

研究共纳入CHB患者991346例（其中2007年253002例，2011年320245例，2016年418099例）和对照组非CHB患者3965384例（其中2007年1012008例，2011年1280980例，2016年1672396例）。结果显示，随着年龄增长，CHB患者的合并症（高血压、糖尿病、骨质疏松等）风险增加。

（引自会议报告幻灯）

同样的结论也适用于中国。使用中国健康保险研究协会（CHIRA）2013年（n=14,545，中位数40岁）和2016年（n=11,648，中位年龄44岁）的数据进行回顾性索赔分析[4]显示，随着中国CHB人口年龄的逐渐增长，合并症的发生率也随之增加。

（引自会议报告幻灯）

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骨肾风险/损伤CHB患者

治疗指南或专家建议

2017EASL指南

年龄>60岁、存在控制不良的高血压（HTN）或糖尿病（DM）、失代偿期肝硬化、同时应用肾毒性药物、实体器官移植、有肾功能损伤[尿白蛋白>30 mg或者试纸测定中度尿蛋白、血磷<2.5 mg/dl、接受透析、估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73m2]、骨病（骨质疏松、脆性骨折病史，长期使用类固醇或其他加重骨密度变化的药物）等不利因素者，为存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险人群。如为初治患者，优选富马酸丙酚替诺福韦（TAF）或恩替卡韦（ETV）（eGFR＜50mL/min/1.73m2时，调整ETV剂量）；如果已经使用替诺福韦（TDF）治疗，建议转换为TAF或ETV；先前暴露于NA者，应优先选用TAF，并定期监测肾功能（治疗第1年每3个月监测１次eGFR，以后每6个月监测1次）。

存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险

CHB患者的管理流程[5]

 （引自会议报告幻灯）

2018AASLD指南

对于存在骨肾疾病的抗病毒治疗CHB患者，考虑到潜在长期肾脏和骨骼疾病风险，2018AASLD指南[6]在ETV或TDF方面没有倾向性推荐，但也明确指出TAF所致骨骼和肾脏损害的风险发生率低于TDF。

2021《美国慢性HBV感染管理治疗流程》

2021《美国慢性HBV感染管理治疗流程》[7]同样关注一线药物治疗时的骨肾安全性。对于CHB患者，大多数专家认同相较于TDF，TAF发生肾和骨副反应风险较低，对并发症多的老年患者的骨肾安全性更好，治疗48周时ALT复常率更高。所以，专家组一致同意：对肾功能临界值(eGFR<90 mL/min/1.73m2)、骨质疏松、高血压、糖尿病高风险和年龄>50岁患者应将TDF改为TAF。

同时，应加强对CHB患者的肾毒性监测和骨密度测定：

▪CHB患者在NAs治疗前，应评估血清肌酐水平和肌酐清除率；

▪失代偿期肝硬化、治疗前肌酐清除率<60mL/min、未控制高血压/糖尿病、蛋白尿、活动性肾小球肾炎、肾毒性药物等易发生肾功能损伤时，应加强监测；

▪对有肾毒性风险或服用TDF患者，在治疗第一年应每3个月监测eGFR和血磷，如肾功能无变化，可每6个月监测1次；

▪还有一些专家建议，在启动NAs治疗前进行骨密度扫描，特别是对于有骨质疏松风险的患者。

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TAF用于骨肾风险/损伤CHB患者

的疗效与安全性

国内外权威肝病指南[5,6,8]一线推荐的抗病毒药物中，仅TAF对肾功能不全的患者不需要调整剂量。

（引自会议报告幻灯）

4018研究

4018研究是一项多中心、随机、双盲、非劣效性的III期试验，纳入了488例既往接受TDF治疗≥48周，病毒抑制的CHB患者，按1:1随机分组转换TAF或继续TDF治疗48周。对基线中具有TDF使用危险因素的358例患者评估其肾脏（肾小球滤过率[eGFRCG]和肾小管功能的尿液标记物）和骨骼（臀部、脊柱的骨密度和骨转换的血清学标记物）安全性指标的变化，以及抗病毒有效性（HBV DNA<20 IU/mL；ALT复常率）。

48周数据显示：在伴有TDF危险因素的CHB患者中，TDF转换为TAF治疗48周后，肾功能、肾小管功能均得到显著改善[9-10]。

（引自会议报告幻灯）

96周数据显示：由TDF转换为TAF后，患者肾功能得到改善并得以维持[11]，患者髋部及脊椎骨密度均逐渐升高，分别有21%和38%患者脊椎和髋部由骨质疏松改善为骨量减少，T值进一步降低的患者不超过3%。

（引自会议报告幻灯）

108/110研究

108/110研究是2项3期、随机、双盲、活性药物对照临床试验，在19个国家或地区191家中心开展。研究共纳入873例HBeAg阳性以及425例HBeAg阴性18岁以上慢性乙型肝炎患者（HBV DNA≥20000IU/mL，男性ALT>60U/L或女性ALT>38U/L并且肌酐清除率≥50ml/分钟）。受试者随机分组（2:1），分别给予TAF 25mg，每日一次，或TDF 300mg，每日一次治疗。治疗96周后，约50%的患者修订研究方案，继续双盲阶段治疗至144周，而其余患者在96周后开放标签，接受TAF治疗。

结果显示，与TDF组相比，在144周时，TAF组不仅eGFRCG降幅更小，近端肾小管功能标志物的百分比变化也较小[12]。

（引自会议报告幻灯）

真实世界研究

▪TRIO研究（n=250）[13]

基线HBV DNA＜2000IU/mL的患者治疗半年后，97%（226/233）的患者维持病毒载量＜2000IU/mL；基线HBV DNA≥2000 IU/mL患者治疗半年后，94%（16/17）患者实现病毒载量＜2000IU/mL；肾功能eGFR显著改善（均值从85.7上升到90.1）（P<0.001）。

▪美国真实世界转换研究（n=75）[14]

TDF转换TAF，随访24周时骨密度（BMD）显著增加（髋部和脊椎BMD分别增加12.8%、3.1%， P值均<0.01），肾小管损伤标志物（尿β-2微球蛋白/肌酐比值、尿蛋白/肌酐比值）显著减小，P值均＜0.01。

▪中国台湾真实世界转换研究（n=48）[15]

转换TAF治疗时间为3.0（3-4）个月，HBV抑制率（转换前后抑制率均为94%）、ALT复常率显著增加（p=0.018），肾功能指标（eGFR和SCr）改善，但差异无显著性。

▪加拿大乙肝网络研究(n=170) [16]

接受TDF治疗且转换TAF的CHB患者，转换前后累计随访72周，转换为TAF后显著增加病毒抑制率、ALT复常率（P值均＜0.001），总体eGFR显著改善（P=0.04）。

▪日本真实世界转换研究（n=313）[17]

TDF或阿德福韦（ADV）（n=122）转换至TAF治疗48周时，基线肾损伤患者的eGFR显著增加（P=0.016）。

上述研究显示，在真实世界研究中，转换为TAF治疗后，HBV抑制率仍较高，肾功能和骨密度得到改善。

4

小  结

临床中伴有肾损伤的CHB患者较常见，其高危因素包括年龄、HBV感染、合并症及使用肾脏毒性药物等，在长期治疗过程中，尤其需要重视患者肾功能/骨密度的定期监测。

国内外指南均推荐TAF为CHB患者的一线抗病毒治疗药物，尤其伴有肾脏损害和骨骼风险的情况下可优选TAF。

全球多项研究显示，NAs转换为TAF治疗后，HBV抑制率仍较高，肾功能和骨密度得到改善。

所以，对于ETV经治LLV患者，与其“一换再换”，不如“一步到位”，临床首选TAF优化方案，在提升病毒学抑制的同时还可保障肾脏安全性。

参考文献 

[1]中华医学会肝病学分会. 临床肝胆病杂志, 32(12):2242-2246.

[2]赵倩,等. 中华临床感染病杂志, 2016, 9(1): 75-80.

[3]Oh H, Jun DW, Lee I-H, et al.Increasing comorbidities in a South Korea insured populationbased cohort of patients with chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52:371–381. https://doi.org/10.1111/apt.15867.

[4]Jinlin Hou. et al. APASL 2019, Poster 640.

[5]EASL. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.

[6]Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Hepatology. 2018 Apr;67(4):1560-1599.

[7]Martin P.et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2021.

[8]中华医学会感染病学分会,等.中华传染病杂志.2019;37(12):711-736.

[9]Maria Buri, et al.  AASLD 2019. poster 0476.

[10]Pietro Lampertico,  et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020. [Epub ahead of print]. Supplementary Material.

[11]Lampertico et al., EASL 2020, Oral #AS091.

[12]Chan, AASLD 2018, poster 0381.

[13]Curry, EASL, 2019.

[14]Fong T-L, et al. DDW 2018.  

[15]Yeh, APASL STC 2018, Poster #P-016.

[16]FRI-167 Farag, et al. EASL 2019, FRI-170.

[17]Hosaka, AASLD 2018, 424.

专家简介

陈恩强 教授

▪四川大学华西医院副研究员、硕士生导师

▪四川省学术与技术带头人后备人选

▪中华医学会感染病学分会青年委员会副主任委员

▪中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员

▪中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组委员

▪中华医学会病毒学分会临床病毒学组委员

▪中国医师协会循证医学分会青年委员会委员

▪四川省医学会感染专委会青年委员会副主任委员

▪四川省肿瘤学会肝癌专委会委员

▪四川省医学会罕见病专委会常委

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