曾庆磊教授：TAF在低病毒血症人群中的真实世界表现如何？

长期接受核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎患者中仍有一部分血清HBV DNA持续或间歇性低水平复制，这种低病毒血症与肝硬化、肝癌的发生发展密切相关，是抗病毒治疗的热点和难点。在近日的“改码行动--慢乙肝LLV患者管理学院”直播中，郑州大学第一附属医院曾庆磊教授作“富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在低病毒血症（LLV）人群中的真实世界研究解读”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

HBV DNA水平需要降到

20 IU/mL以下的必要性

低病毒血症 (Low-Level Viremia，LLV)是指HBV DNA持续或间歇性大于检测下限但<2000 IU/mL[1]。

接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者中，LLV患者相较于完全病毒学应答的患者肝纤维化进展比例更高。一项慢性HBV感染患者的纵向研究纳入了239例CHB患者，他们均接受恩替卡韦（Entecavir，ETV）治疗，将近30%的患者在ETV治疗78周后仍可检测到低水平的HBV DNA（检测下限为20 IU/mL）。治疗78周时，与实现完全病毒学应答的患者相比，HBV DNA阳性（未实现完全病毒学应答）的患者中，纤维化进展患者比例显著更高，纤维化逆转的患者比例显著更少[2]。

接受抗病毒治疗的患者中，完全病毒学应答显著降低HCC风险和肝脏相关死亡风险。另一项回顾性队列研究纳入2005-2016年间接受ETV和/或替诺福韦（Tenofovir，TDF）治疗至少6个月的20263例CHB患者，随访至患者死亡、诊断为HCC。完全病毒学应答组（<20 IU/mL）的HCC发生率显著低于未获得完全病毒学应答组（≥20 IU/mL）。完全病毒学应答组（<20 IU/mL）的肝脏相关死亡率显著低于未获得完全病毒学应答组（≥20 IU/mL）。由此可以看出，获得完全病毒学应答（HBV DNA<20 IU/mL）可显著降低疾病进展风险[3]。

所以，多项权威指南/共识推荐抗病毒治疗时HBV DNA应控制在20 IU/mL甚至更低水平以下。

 （引自会议报告幻灯）

CHB患者抗病毒治疗效果欠佳

应及时调整治疗方案

抗病毒治疗应答不佳是指经过一段时间抗病毒治疗后HBV DNA>2000 IU/mL。《中国慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》提出要确保抗病毒治疗疗效监测和应答不佳患者的及时处理[4]。核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogues, NAs）治疗的患者每3-6个月监测血常规、肝脏生化指标、HBV DNA定量与HBV血清标志物，每6个月检测腹部超声和甲胎蛋白（肝硬化患者每3个月复查）。采用TDF治疗者，每6-12个月检测1次血磷水平、肾功能或监测肾小管早期损伤指标。CHB应用ETV、TDF或TAF治疗48周，若应答不佳，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗；乙型肝炎肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF治疗24周，若应答不佳，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗。

虽然国内外指南尚未明确推荐LLV患者的治疗方案调整时机，但有研究提示，持续LLV所带来的疾病进展风险与应答不佳相当。LLV患者需尽快调整治疗策略，以便尽早有机会获得更好的治疗预后。

低病毒血症患者

(20 IU/mL<HBV DNA<2000 IU/mL)

的解决方案

真实世界研究1：多中心、前瞻性队列研究，评估从ETV或TDF/ADV治疗换为TAF治疗的疗效与安全性。

研究共纳入270例CHB患者，199例从ETV换药为TAF治疗，62例从TDF/ADV换药为TAF治疗，9例接受其他NAs治疗。患者在接受任何NAs治疗至少12个月后换药为TAF治疗并接受24个月的监测，评估疗效与安全性。数据显示，接受ETV治疗的CHB患者换为TAF治疗后12个月，完全病毒学抑制率从93.5%提高到96.8%；接受TDF/ADV治疗的CHB患者，换为TAF治疗后平均eGFR水平显著改善[5]。

（引自会议报告幻灯）

真实世界研究2：多中心、回顾性队列研究，评估ETV长期治疗的患者换为TAF治疗后的疗效与安全性。

多中心回顾性研究纳入409名接受过ETV治疗超过一年的慢乙肝患者，平均ETV治疗时间6.16年，换药为TAF治疗平均1.28年，每隔3-6个月对患者进行监测，检测HBV DNA、ALT和eGFR的变化，评估从长期的ETV治疗换药为TAF治疗的疗效和肾脏安全性。该研究显示，ETV长期治疗的患者换为TAF治疗后，完全病毒学应答比例从91.9%显著增加到97.2%[6]。

 （引自会议报告幻灯）

真实世界研究3：多中心、回顾性队列研究，评估ETV单药或NAs联合长期治疗后换为TAF的疗效与安全性。

回顾性研究纳入313例CHB患者，其中191例接受ETV治疗，122例接受基于阿德福韦酯或TDF的NAs联合治疗至少2年。研究旨在评估患者在转换TAF治疗后48周内的疗效及安全性。结果显示，长期ETV或NAs联合治疗仍处于LLV（20 IU/mL<HBV DNA<2000 IU/mL）的患者换用TAF后，可提高其完全病毒学应答比例（HBV DNA<20 IU/mL）[7]。

 （引自会议报告幻灯）

真实世界研究4：中国单中心、前瞻性队列研究，评估ETV治疗至少48周后存在LLV的患者换用TAF的疗效和安全性。

研究纳入ETV初治48周后病毒仍低载量复制（HBV DNA: 20-2000 IU/mL）未耐药患者211例，根据患者意愿换用TAF或继续ETV治疗，经倾向评分匹配（PSM）减少选择偏差的影响并形成1:1配对，共产生150例患者，TAF和EVT组各75例。结果显示，换药为TAF治疗24周，患者的完全病毒学应答率、ALT复常率显著高于继续使用ETV的患者[8]。

（引自会议报告幻灯）

总  结

1. 低病毒血症会增加患者肝纤维化进展风险以及HCC发生风险，应予以重视。

2. 普通CHB患者抗病毒治疗48周/CHB肝硬化患者抗病毒治疗24周后仍为LLV，应及时调整治疗方案。

3. 多项国内外前瞻性或回顾性真实世界研究指出：ETV治疗后LLV的患者换药为TAF后可显著提高完全病毒学应答比例，TAF是CHB经治患者低病毒血症的优选治疗方案。

参考文献 上下滑动查看

[1] Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology (Baltimore, Md). 2018;67(4):1560-99.

[2] Sun Y, Wu X, Zhou J, et al. Persistent Low Level of Hepatitis B Virus Promotes Fibrosis Progression During Therapy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(11). 2582-2591.

[3] Yip TC-F, Wong GL-H, Chan HL-Y, et al. HBsAg seroclearance further reduces hepatocellular carcinoma risk after complete viral suppression with nucleos(t)ide analogues. J Hepatol. 2019;70(3):361-70.

[4] 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华肝脏病杂志,2019,27(12):938-961. 

[5] Eiichi Ogawa, et al. AASLD 2020.Abstract 811.

[6] Mindie H. Nguyen, et al. AASLD 2020.Abstract 798.

[7] Ogawa E, Nomura H, Nakamuta M, et al. Tenofovir alafenamide after switching from entecavir or nucleos(t)ide combination therapy for patients with chronic hepatitis B. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2020;40(7):1578-89.

[8] Li Z-B, Li L, Niu X-X, et al. Switching from entecavir to tenofovir alafenamide for chronic hepatitis B patients with low-level viraemia. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2021;41(6):1254-64.

专家简介

曾庆磊 教授

▪郑州大学第一附属医院感染病科副主任医师、副教授、博士生导师

▪北京大学优秀博士毕业生，师从王福生院士

▪美国肝病学会（AASLD）国际青年研究学者奖获得者

▪欧洲肝病学会（EASL）青年研究者奖获得者

▪亚太肝病学会（APASL）Travel Grant奖获得者

▪2020年和2021年连续两届荣获AASLD“最佳病毒性肝炎研究”

▪受邀国际会议报告8次，其中在AASLD年会作学术报告3次（主会场全体报告1次）

▪主持国家自然科学基金项目2项，在JH、CID、CGH、JID等发表论文20余篇

▪论文被国内外指南引（采）用5篇，单篇他引超过300次1篇（ESI高被引论文，2020年全国感染优秀百篇论文）

▪河南省政府特殊津贴专家，中原千人计划-中原青年拔尖人才

▪中国研究型医院学会感染病学和肝病专委会委员、肝病青委会副主任委员

▪《希夫肝脏病学》（第11版）副主译，《西奈山肝病诊疗指南》共同主译

▪《中华传染病杂志》通讯编委，国家自然科学基金项目评审专家