疫苗前沿 | Cell：两种抗体的组合使用有望治疗多种致命的埃博拉病毒物种

       尽管名称有些混乱，埃博拉病毒（Ebola virus）只是埃博拉病毒（Ebolavirus）属中的一个物种。埃博拉病毒属有埃博拉病毒（Ebola virus，注意是分开写，即扎伊尔埃博拉病毒Zaire ebolavirus, EBOV）、苏丹埃博拉病毒（Sudan ebolavirus, SUDV）、本迪布焦埃博拉病毒（Bundibugyo ebolavirus, BDBV）、雷斯顿埃博拉病毒（Reston ebolavirus, RESTV）、塔伊森林埃博拉病毒（Taï Forest ebolavirus, TAFV）和邦巴利埃博拉病毒（Bombali ebolavirus）。

       这些病毒都很危险，但迄今为止，科学家们只开发了针对更为人所知的EBOV的疗法。为了拯救生命，医生需要广谱的疗法，以中和尽可能多的埃博拉病毒物种。

       在一项新的研究中，来自美国国家过敏与传染病研究所、拉霍亚免疫学研究所（LJI）和埃默里大学的研究人员设计出更好的疗法来治疗EBOV及其他致命的埃博拉病毒物种。他们发现两种聪明的人类抗体可以同时靶向两个埃博拉病毒物种：EBOV和SUDV。这两个物种造成了最大最致命的疫情爆发。这项新的研究表明人们可以将这两种有效的抗体结合起来，制成一种强大的抗病毒疗法。

       相关研究结果发表在2022年3月17日的Cell期刊上，论文标题为“Asymmetric and non-stoichiometric glycoprotein recognition by two distinct antibodies results in broad protection against ebolaviruses”。论文通讯作者为LJI所长Erica Ollmann Saphire博士、埃默里大学的Rafi Ahmed博士和美国国家过敏与传染病研究所的Gabriella Worwa博士。

       Saphire说，“找到具有这种广度的抗体很重要，因为我们不知道埃博拉病毒属中的哪种病毒会在下一次爆发。”

       这项研究中的两种抗体来自EBOV感染的幸存者，这些幸存者向埃默里大学捐赠了样本，而这两种抗体是由埃默里大学的Carl Davis博士产生的。

是什么让这些抗体与众不同？

       为了了解这两种抗体如何中和埃博拉病毒属的病毒，LJI博士后研究员Xiaoying Yu博士和Jake Milligan博士带头使用了一种叫做低温电镜的成像技术。这种技术使他们清楚地看到这两种抗体--1C3和1C11--如何与一种称为糖蛋白的埃博拉病毒关键蛋白上的脆弱位点结合。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.023。

       这些作者惊讶地发现，1C3以一种意想不到的方式攻击这种糖蛋白。1C3没有像锁中的钥匙一样附着在这种糖蛋白表面上的一个位点上，而是以一种不对称的构型自我锚定，这使它能够同时阻断这种糖蛋白的三个位点。

       Saphire说，“这种抗体可能能够和高于自己重量级别的对手打拳。该抗体能够同时阻断这种病毒表面上的三个位点，而且是使用不同的环和结构锚定在每个位点上。这很了不起。”

       与此同时，与1C3配对的抗体1C11与这种病毒通常用来进入和感染宿主细胞的分子融合机器结合。正如Saphire解释的那样，由于这种分子融合机器有如此重要的作用，它在EBOV和SUDV之间看起来非常相似。她说，“这是一个非常广泛识别和抵抗任何抗体逃逸的位点。这就是这种抗体如何获得它的中和广度的原因。”

       还有四个埃博拉病毒物种需要解决，但EBOV和SUDV已经引起了最大和最致命的疫情爆发。

       这两种抗体成为绝佳搭档还有一个原因：它们不能够分开。虽然有针对EBOV的抗体疗法，但这些疗法中的一些抗体实际上并不能中和这种病毒。相反，这些抗体靶向这种病毒制造的一种称为可溶性糖蛋白的诱饵蛋白。

       幸运的是，1C3和1C11无视这种诱饵蛋白，直接攻击这种病毒的实际表面糖蛋白结构。这意味着人们可以使用更少的抗体来有效靶向EBOV和SUDV。

       Saphire说，“如果80%～90%的东西是某种烟幕，那么拥有能够靶向脆弱位点的抗体是很有价值的。”

       这两种抗体具有正确的东西--而且它们在实验室外的表现非常好。这些作者发现，在抗体疗法中组合使用1C3和1C11可以保护非人类灵长类动物免受EBOV和SUDV感染的影响，逆转严重症状。Yu说，“这两者都是非常强效的抗体。”

这对患者意味着什么？

       1C3和1C11的战斗力可能意味着在每一秒都很重要的情况下拯救更多的生命。这两种抗体的广谱效应使它们成为一种有希望的疗法，适用于医生没有时间弄清楚是哪种埃博拉病毒物种感染的情况。

       更妙的是，这两种抗体甚至在疾病的晚期也可能有效。这种晚期治疗将是非常有价值的，因为许多EBOV或SUDV感染者在被诊断出来时，已经进展到了感染的很深阶段。Saphire说，“EBOV的第一批症状往往是发烧和头痛，这可能看起来像很多不同的疾病。一种可以在疾病晚期使用的抗体要有用得多。”

       展望未来，这些作者正试图弄清楚这种剂量可以低到什么程度。在非人类灵长类动物试验中，即使是最低剂量也能提供100%的保护。Yu说，较低的剂量可能也同样有效。这是一个需要解答的重要问题，因为较低的剂量将使治疗的生产成本大大降低。因此，出于许多原因，更好的抗体组合使用对患者来说意味着希望。

参考资料： Jacob C. Milligan et al. Asymmetric and non-stoichiometric glycoprotein recognition by two distinct antibodies results in broad protection against ebolaviruses. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.023.

来源：生物谷