基于 SEER 数据库构建的甲状腺微小乳头状癌颈淋巴结转移预测模型的术前应用价值

2022-04-07 15:55 中国普外基础与临床杂志

本研究构建的列线图模型对PTMC患者的颈部淋巴结转移具有较好的预测效应。

基于 SEER 数据库构建的甲状腺

微小乳头状癌颈淋巴结转移

预测模型的术前应用价值

张俐娜, 凌煜玮, 李开富, 赵烨, 赵菁, 杨敬春, 冷振鹏, 康骅. 基于SEER数据库构建的甲状腺微小乳头状癌颈淋巴结转移预测模型的术前应用价值. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(2): 188-195. doi: 10.7507/1007-9424.202106008

摘要

目的　分析甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者颈部淋巴结转移的潜在预测因素并构建预测模型。

方法　回顾性分析SEER数据库中2004–2015年期间诊断为PTMC并行手术治疗的患者，以及2019–2020年期间首都医科大学宣武医院甲状腺乳腺疾病诊疗中心收治的PTMC患者的临床病理资料。将SEER数据库的记录按7∶3分为训练集和内部验证集，以首都医科大学宣武医院患者数据作为外部验证集。验证集中，利用非条件logistic回归和Lasso回归分析PTMC患者淋巴结转移的影响因素，构建列线图并采用内部验证集和外部验证集分别进行内部验证和外部验证。再根据术前超声影像特征进行间接评估，探讨术前超声影像特征预测颈部淋巴结转移的可行性与可靠性。

结果　多因素非条件logistic回归分析结果表明，男性、年龄<55岁、肿瘤最大径、多灶肿瘤、肿瘤被膜侵犯和腺体外侵犯均为PTMC患者颈部淋巴结转移的潜在危险因素（P<0.001），以此5项因素构建的列线图的C指数为0.722。不管是在训练集、内部验证集，还是在外部验证集中，该列线图模型的预测结果与实际情况均具有较好的一致性。基于超声影像特征的风险评分预测PTMC患者颈部淋巴结转移的ROC曲线下面积（AUC）值为0.701 ［95%CI为（0.637 4，0.765 6）］，与基于病理特征的风险评分具有较高的一致性（κ=0.607，P<0.001）。

结论　本研究构建的列线图模型对PTMC患者的颈部淋巴结转移具有较好的预测效应，利用术前超声影像间接评估结果与基于病理特征评分具有较好的一致性。

随着近年来高分辨率超声的发展和对甲状腺癌重视程度的提高，甲状腺癌的发病率在全球范围内不断上升[1]。有研究[2]报道，1990年至2013年期间，甲状腺癌的发病率增加了约20%。分化型甲状腺癌约占甲状腺恶性肿瘤的90%，其中以甲状腺乳头状癌最为常见。世界卫生组织将肿瘤最大径≤10 mm的甲状腺乳头状癌定义为微小甲状腺乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[3]。尽管甲状腺乳头状癌被认为是一种惰性肿瘤，总体具有较好的治疗效果和预后，2015年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）颁布的指南也推荐T1～T2期、肿瘤无外侵、临床分期为N0期的甲状腺乳头状癌患者，可考虑不进行预防性中央区淋巴结清扫[3]。但超声检查对于甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的评估能力有限[4-5]，cN0期的PTMC患者仍有33.2%～50.0%的概率存在中央区淋巴结转移[6-8]，这最终会导致远处转移、疾病复发及不良的预后[9-12]。因此，仍需要进一步探索更为有效的PTMC淋巴结转移预测因子，以便指导预防性淋巴结清扫的实施和术后的随访监测管理。

监测、流行病学和最终结果（The Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库收集了约30%的美国人口的癌症诊断、治疗和生存数据[13]，该公共数据库提供了较为全面的肿瘤病理临床特征信息，为大数据时代的医学研究提供了新的研究思路。尽管目前已有研究基于SEER数据库探索了甲状腺癌患者颈部淋巴结转移的影响因素[14-16]，但针对PTMC的研究较为有限[17-18]，且缺乏一定的术前决策价值。因此，本研究基于SEER数据库中PTMC患者的临床和病理资料记录，筛选和分析PTMC患者颈部淋巴结转移的潜在危险因素，并构建预测PTMC患者颈部淋巴结转移的模型。此外，通过收集首都医科大学宣武医院2019–2020年期间收治的初治PTMC患者的临床病理资料和超声影像资料，验证该模型的预测能力及通过影像学手段进行术前评估的能力。本研究的实施，有利于进一步建立术前评估淋巴结转移风险的预测模型，为患者制定个体化手术方案提供参考。

1　资料和方法

1.1 SEER数据库病例信息获取

通过SEER*Stat软件（版本号：8.3.9）获取SEER数据库中2004–2015年期间诊断为甲状腺恶性肿瘤并行手术治疗患者的临床病理特征资料，包括患者的年龄、性别、诊断、手术方式、病理特征、预后情况等。入组标准包括：① 肿瘤最大径≤10 mm；② 接受甲状腺和区域淋巴结手术；③ 组织学类型为甲状腺乳头状癌，ICD-O-3代码包括8050（乳头状癌）、8260（乳头状腺癌）、8340（乳头状癌滤泡亚型）、8341（微小乳头状癌）和8344（乳头状癌柱状细胞亚型）；④ 切除淋巴结数 >0枚，且具有完整淋巴结转移情况的记录；⑤ 具有完整肿瘤外侵情况记录；⑥ 具有是否为多灶性肿瘤的记录。排除标准包括：① 未进行淋巴结清扫及淋巴结状态病理评估；② 其他类型的甲状腺癌（滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌等）或无组织学记录；③ 肿瘤最大径>10 mm或无肿瘤大小具体数值；④ 缺少完整病理及临床特征记录；⑤ 存在远处转移（M1）。根据SEER数据库中提供的手册进行代码转换。根据是否存在淋巴结转移及病理N分期，将患者分为淋巴结转移组和无淋巴结转移组。

1.2 临床病理资料

回顾性分析2019年1月至2020年12月期间首都医科大学宣武医院甲状腺乳腺疾病诊疗中心收治的甲状腺癌并接受手术治疗患者的临床及术后病理资料。入组标准为：① 术前行高分辨率甲状腺超声检查，对可疑甲状腺低回声进行细针穿刺诊断为甲状腺癌，并对其颈部淋巴结状态进行评估的初治患者；② 具有术前超声检查完整图像记录的患者；③ 至少行一侧甲状腺腺叶切除及中央区淋巴结清扫的患者；④ 术后病理证实为PTMC（肿瘤最大径≤10 mm）；⑤ 病理报告记录颈部淋巴结情况，切除颈部淋巴结数>0枚。排除标准为：① 术前诊断为甲状腺良性疾病，术后病理意外发现甲状腺癌的患者；② 甲状腺二次手术或未行区域性淋巴结切除的患者；③ 既往颈部放射治疗史或其他颌面部肿瘤史的患者；④ 术前无完整超声图像记录的患者。根据是否淋巴结转移，将患者分为淋巴结转移组和无淋巴结转移组。所有患者均签署了知情同意书，本研究经首都医科大学宣武医院医学伦理委员会批准，批文编号为：临研审［2020］055号。

1.3 超声影像资料判读

收集所有入组临床患者的术前超声影像资料，记录肿瘤的影像学特征。根据肿瘤测量的大小记录肿瘤最大径（mm）；根据超声穿刺病理结果，若多个结节穿刺考虑为甲状腺乳头状癌，则记录为多灶肿瘤；根据肿瘤与甲状腺被膜的关系，判读肿瘤是否存在可疑的被膜侵犯及腺体外侵犯，典型图像如图1所示。所有超声影像由两位高年资超声科医师协助判读。

92591648116169552 图1 示PTMC与甲状腺被膜关系的典型图像

a：肿瘤局限于腺体内；b：可疑存在肿瘤的甲状腺被膜侵犯；c：肿瘤侵犯至腺体外，可见甲状腺被膜连续性中断

1.4 统计学方法

应用R软件（版本号：4.0.3）进行统计分析。非正态分布的计量资料用中位数及上、下四分位数表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料用频数及百分比表示，组间比较使用成组χ2检验。将SEER数据库中的患者资料根据淋巴结转移的情况，将所有入组病例拆分为训练集（70%）和内部验证集（30%），在训练集中使用R语言的“stats”软件包（版本号：4.0.3）进行单因素和多因素非条件二分类logistic回归分析，探索PTMC患者淋巴结转移的影响因素，将单因素logistic回归中P<0.1的因子纳入Lasso回归对因子进行进一步筛选，Lasso回归应用R语言的“glmnet”软件包（版本号：4.0-2）建模，选择模型标准误最小的λ值构建最优Lasso回归模型。采用R语言的“rms”软件包（版本号6.1-0）将多因素模型中的预测因子计算生成列线图，并绘制训练集和内部验证集的列线图模型校准曲线及计算每个入组病例的列线图总分。通过R软件包“pROC”（版本号：1.16.2）绘制列线图总分预测PTMC患者淋巴结转移的受试者操作特性曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线），并计算曲线下面积（AUC）值及其95%置信区间（95% confidence interval，95%CI）。将临床病例的病理资料作为外部验证集检验列线图评分（病理评分）对淋巴结转移的预测能力；将临床病例的超声影像特征另作为外部验证集检验列线图评分（超声评分）在术前对淋巴结转移的预测能力；再根据评分的最佳阈值，将患者分为病理高危组、病理低危组、超声高危组和超声低危组。分别对外部验证集中超声判读评分和病理判读结果进行Spearman秩相关分析和Kappa一致性检验（R软件包“irr”，版本号0.84.1）。检验水准α=0.05。

2　结果

2.1 研究对象

SEER数据库资料根据本研究纳入和排除标准，共有16 569例PTMC患者纳入研究，其中男3 003例，女13 566例；年龄≥55岁5 676 例，<55岁10 893例。根据其淋巴结病理资料记录，共有区域淋巴结转移患者4 140例（24.99%）。根据淋巴结转移情况，将SEER数据库中16 569例PTMC以7∶3拆分为训练集（n=11 599）和内部验证集（n=4 970）。本单位患者（外部验证集）中，根据纳入和排除标准，共有265例PTMC患者最终被纳入研究。其中男83例，女182例；年龄≥55岁76例，年龄<55岁189例。根据术后病理记录的淋巴结转移情况，共有区域淋巴结转移患者116例（43.77%）。

2.2 PTMC患者淋巴结转移的危险因素分析

分别在训练集、内部验证集和外部验证集中，对存在淋巴结转移和无淋巴结转移患者的临床特征，包括年龄、性别、肿瘤最大径、肿瘤外侵情况和是否存在多灶肿瘤进行了比较（表1和表2）。结果表明，淋巴结转移组患者中，男性、<55岁、多灶性肿瘤的患者占比更高，具有较大的肿瘤最大径，同时更容易发生肿瘤的局部侵犯。进一步通过Lasso回归的方法，在训练集中对以上可能导致PTMC患者淋巴结转移的因素进行筛选，最终纳入5个回归系数>0的因子（图2a和2b）。将上述因子进一步纳入多因素logistic回归分析，结果表明，男性、年龄<55岁、肿瘤最大径、多灶肿瘤、肿瘤被膜侵犯和腺体外侵犯均为PTMC患者颈部淋巴结转移的潜在危险因素（P<0.001），见表3。

表1　淋巴结转移和无淋巴结转移组PTMC患者的临床病理特征比较［例（%）］

59331648116169899 29821648116170494 图2　示Lasso回归筛选的PTMC患者淋巴结转移的影响因素、预测PTMC患者区域淋巴结转移风险的列线图，以及外部验证集验证列线图模型对PTMC患者区域淋巴结转移的预测能力

a：不同λ值构建Lasso回归模型的标准误，选择最佳λ值构建模型，纳入变量数为5个；b：不同λ值构建Lasso回归模型中因子的回归系数；c：联合年龄、性别、肿瘤最大径、肿瘤外侵情况和是否存在多灶肿瘤构建预测PTMC患者区域淋巴结转移发生率的列线图；d：列线图训练集校准曲线；e：训练集中列线图评分预测PTMC患者区域淋巴结转移的ROC曲线；f：列线图内部验证集校准曲线；g：内部验证集中列线图评分预测PTMC患者区域淋巴结转移的ROC曲线；h：外部验证集中根据病理特征评分的校准曲线；i：外部验证集中根据病理特征进行列线图评分预测PTMC患者区域淋巴结转移的ROC曲线；j：外部验证集中根据超声影像特征评分的校准曲线；k：外部验证集中根据超声影像特征进行列线图评分预测PTMC患者区域淋巴结转移的ROC曲线

表2　外部验证集中淋巴结转移和无淋巴结转移患者的临床病理特征比

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表3　训练集中PTMC淋巴结转移的多因素非条件logistic回归分析结果

26231648116171389

2.3 构建和验证预测PTMC患者淋巴结转移风险的列线图

联合多因素logistic回归中筛选出的预测因子，构建了预测PTMC患者区域淋巴结转移风险的列线图（图2c），该列线图的C指数为0.722，且校准曲线表明该列线图预测结果与实际情况的一致性较好（图2d）。根据训练集中每例患者的年龄、性别、肿瘤最大径、肿瘤外侵情况和是否存在多灶肿瘤，计算每例患者的列线图评分。ROC曲线结果表明，该列线图评分预测PTMC患者区域淋巴结转移的AUC值为0.722 ［95%CI为（0.711 5，0.732 6）］，提示该列线图具有良好的区分度。R软件包计算的敏感度+特异度最高的Cut-off评分为122.067分（敏感度为0.638，特异度为0.684，图2e）。随后在内部验证集中对该模型的预测能力进行了验证，校准曲线结果表明，该列线图在内部验证集中与实际情况的拟合程度较好（图2f），ROC曲线显示AUC值为0.725 ［95%CI为（0.708 7，0.740 4），图2g］。

2.4 预测PTMC患者区域淋巴结转移列线图的临床应用价值

为了进一步验证本研究所构建列线图的预测能力，根据首都医科大学宣武医院收治患者的临床病理资料，分别通过列线图模型计算每例患者的风险评分并绘制校准曲线。校准曲线表明，在外部验证集中，该列线图模型预测PTMC患者淋巴结转移的发生与实际情况的一致性较好（图2h），ROC曲线结果提示AUC值为0.681 ［95%CI为（0.616 5，0.745 5），图2i］。然而，该列线图评分由于是基于患者的术后病理特征，而无法在术前对每例患者的淋巴结转移风险进行评估，限制了其临床应用价值。因此本研究根据每例患者的超声影像，间接评估列线图纳入的各项指标（评估方法详见资料与方法部分），并计算每例患者的列线图评分。结果表明，根据超声特征评估获得的评分预测PTMC患者区域淋巴结转移的发生与实际情况拟合程度良好（图2j），且AUC值可达0.701 ［95%CI为（0.637 4，0.765 6），图2k］。

2.5 基于病理特征和超声影像特征评分的一致性检验

为了明确基于超声影像特征进行评分的可靠性，对病理特征和超声影像特征评分的一致性进行了检验。Spearman秩相关分析结果表明，病理特征和超声影像特征评分具有较强的相关性，相关系数为0.743（P<0.001，图3）。根据列线图评分的最佳Cut-off值（122.067分），分别将患者分为病理高危组（基于病理特征评分≥122.067分）、病理低危组（基于病理特征评分<122.067分）、超声高危组（基于超声特征评分≥122.067分）、超声低危组（基于超声特征评分<122.067分）。Kappa一致性检验结果表明，κ值为0.607（P<0.001，表4），提示两种评分方法具有较好的一致性。

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图3　示基于病理特征和超声影像特征评分的相关性散点图

表4　基于病理特征评分和超声影像特征评分的一致性检验［例（%）］

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3　讨论

近年来，随着高分辨率超声和细针穿刺技术的发展，确诊为甲状腺癌的患者明显增多，其中大多为PTMC[19]。而对于甲状腺乳头状癌患者是否需要接受预防性淋巴结清扫一直存在一定的争议，不同国家的指南推荐亦存在差异。2015年ATA指南提出，对于T1～T2期、非侵袭性的、临床评估为淋巴结阴性的患者，推荐仅行甲状腺切除而无需行预防性的中央区淋巴结清扫[3]。然而，我国指南推荐应在妥善保护甲状旁腺和喉返神经的前提下进行预防性中央区淋巴结清扫[20]，日本指南也做了同样的推荐[21]。有前瞻性随机对照（randomized control trial，RCT）研究[7-8]表明，尽管预防性行肿瘤同侧中央区淋巴结清扫可以发现一些隐匿的肿瘤转移灶，但对cN0期PTMC患者的预后没有显著的影响。但不可否认的是，淋巴结转移最终会导致局部复发和二次手术，会极大提高术中甲状旁腺和喉返神经损伤的风险，最终降低患者的生存质量[22]。因此，有必要对PTMC患者的淋巴结转移风险进行评估，进而制定个体化的手术方案。

有研究[7]表明，肿瘤最大径大于5 mm、多灶肿瘤和男性患者具有较高的中央区淋巴结转移风险。Lu等[17]基于SEER数据库，根据患者年龄、性别、人种、肿瘤外侵状态、是否为多灶肿瘤和肿瘤最大径构建了预测PTMC淋巴结转移的列线图模型，其模型的C指数为0.766。然而，对于我国临床实践而言，人种评分应用价值相对不高。此外，该研究中纳入的PTMC病例淋巴结转移率仅为12%，因此不排除部分未进行淋巴结清扫的cN0病例被纳入在内。本研究中纳入的PTMC病例，排除了未行区域淋巴结手术及淋巴结清扫数为0枚的病例，总体PTMC淋巴结转移率为24.99%，与文献[23]报道较为一致。本研究构建模型的C指数为0.722，亦具有较好的临床区分度和预测能力。但值得注意的是，这些危险因素的分析和模型的构建，均是基于术后病理特征，极大限制了预测模型对术前决策和制定个性化手术方案的参考价值。

本研究构建模型所纳入的指标中，肿瘤最大径、多灶性和肿瘤的腺体外侵犯情况均可通过超声影像间接进行判断，进而可以在术前对PTMC患者的淋巴结转移风险进行评估。并且本研究结果表明，根据超声进行的评分与根据病理特征进行的评分具有较好的一致性，且具有良好的区分度，使该模型的术前应用价值得以证实。Wang等[24]的研究结果提示，超声影像中肿瘤与甲状腺被膜距离=0 mm、肿瘤最大径>5 mm和微钙化是PTMC患者中央区淋巴结转移的危险因素。在本研究中笔者将超声影像中肿瘤与甲状腺被膜距离=0 mm即认为存在可疑的甲状腺被膜侵犯，这说明了本研究中超声分类方法的科学性。此外，Sun等[25]通过分析552例PTMC患者的超声影像特征，构建了基于超声特征的预测PTMC患者淋巴结转移的列线图模型。评估指标包括年龄、性别、超声淋巴结状态、多灶性、肿瘤最大径、微钙化和肿瘤外侵情况，该模型的C指数可达0.839。然而，对于超声淋巴结可疑阳性的患者，即已不属于cN0期的患者，已经有必要进行至少肿瘤同侧的中央区淋巴结清扫，该指标纳入的合理性还有待探讨。同时，尽管该模型的AUC值较高，但缺乏对模型的验证，尚不能完全证实该模型的可靠性。综上所述，联合术前超声特征预测PTMC患者区域淋巴结转移风险具有一定的可行性，但超声的判读一定程度上会受到不同检查者操作的影响并带有一定的主观性，后续的研究中仍需进一步扩大样本量，进一步证实该模型的预测价值和可靠性。

本研究尚存在以下局限性：① 本研究基于SEER公共数据库进行数据分析和模型构建，有些潜在的影响因素在SEER数据库中并无记录，包括颈部照射史、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平等，仍需要病例资料更为齐全的数据对模型进行优化；② 本研究中纳入外部验证集的样本量相对偏小，仍需要后续更大样本量数据对模型的有效性进行验证。

本研究基于SEER公共数据库中PTMC患者的临床病理特征，构建了预测PTMC患者区域淋巴结转移风险的列线图模型。利用术前超声影像对列线图中指标进行间接评估，结果发现其与基于病理特征的评估具有较好的一致性和区分度，为术前评估PTMC患者淋巴结转移风险提供了一定的数据支持。

重要声明和参考文献略。