CAR-T治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤首个真实世界报道

CAR-T   套细胞淋巴瘤  

全球已经上市多个CAR-T细胞产品，但针对套细胞淋巴瘤的仅有Brexucabtagene autoleucel。

Brexucabtagene autoleucel (brexu-cel)是二代CD19 CAR-T细胞疗法，根据其关键ZUMA-2 II期研究结果，在所有接受单采的患者中，ORR可达85%，CR也高达59%；分别有15%和31%的患者发生3级细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统事件(NE)。然而，在ZUMA-2研究之外的真实世界中，关于brexu-cel安全性和疗效的数据非常有限。

因此，来自西班牙Hospital Universitari Vall d’Hebron的Gloria Iacoboni教授牵头发表一项真实世界研究，报道了在欧洲早期供药项目(European Early Access Program，EAP)中接受商业化brexu-cel治疗的R/R MCL患者的结果。文章近期发表于《blood advances》杂志。

  研究结果

本研究纳入了从EAP开始（2020年2月）至2021年8月，在西班牙、意大利、德国和荷兰的11家欧洲研究中心接受brexu-cel治疗的所有连续R/R MCL患者。

39例R/R MCL患者接受了brexu-cel单采，其中33例(85%)接受了输注，而6例(15%)未输注，原因为疾病进展(n = 3)、桥接后达到CR(n = 2)或感染(n = 1)。

输注患者中位年龄为67岁，大多数患者在单采时为s-MIPI评分高危(55%)和晚期疾病(88%)，且36%的患者既往接受过auto-HCT，15%接受过allo-HCT。8例(24%)患者为母细胞样形态，4例(12%)伴TP53突变。完整基线特征（与ZUMA-2研究的患者相比）总结见表1。

从单采至brexu-cel交付和输注的中位时间分别为29天和41天。CAR-T细胞输注后的中位随访时间10.1个月。32例患者(82%)在单采后接受了一种(n = 26)或两种(n = 6)桥接治疗，最常见的桥接方案为化疗(n = 14)，其次为伊布替尼(n = 12)。桥接治疗后的最佳疾病缓解包括18例(56%)患者PD、7例(22%)患者SD、5例(16%)患者PR和2例(6%)患者CR。

33例输注患者中有30例(91%)发生CRS，其中18例(55%)患者为≥2级、1例(3%)患者为≥3级；从输注至CRS发作的中位时间和CRS的中位持续时间分别为5天和4天。21例(64%)患者发生神经系统事件，其中16例(48%)为≥2级，12例(36%)为≥3级；从输注至神经事件的中位时间和神经系统症状中位持续时间分别为7天和8天。分别有28例(85%)和21例(64%)患者给予托珠单抗和类固醇。研究中未发生肿瘤溶解综合征。

在输注后1个月，16例(50%)患者发生≥3级血小板减少，15例(47%)患者发生≥3级中性粒细胞减少；9例(27%)患者因CRS（3例）、神经系统事件（3例）、败血症（2例）和肺炎（1例）入住ICU；ICU住院的中位持续时间为5天。

5例患者(15%)死于治疗相关并发症：4例死于感染（COVID-19、肺炎、败血症和曲霉病），1例死于长期类固醇治疗时发生的临床恶化。这5例患者中有4例既往发生了3-4级神经系统事件，末次评价时为CR。

输注患者中的最佳缓解包括26例(79%)CR和4例(12%)PR(ORR = 91%)；至最佳缓解的中位时间为输注后1个月。此外，最佳缓解是SD和PD的患者各有1例(3%)；1例(3%)患者在1个月评价前死亡。在初始达到PR的患者(N = 6)中，1例在3个月时转为CR，3例在末次随访（5、9和14个月）时维持PR，2例在3个月评估时进展。在1个月时为SD的2例患者中，1例患者转为CR，另1例在末次随访（5个月）时维持SD。

输注后6个月和12个月PFS率分别为77%和51%（图A），6个月和12个月OS率分别为83%和61%（图B）。

s-MIPI中/低危患者的PFS优于s-MIPI高危患者(HR= 0.1[95%CI 0.01-0.81])，而其他各种治疗前变量（包括既往苯达莫司汀治疗）的PFS和OS均一致（图C-D）。此外，根据ITT分析(N = 39)的ORR为77%(CR = 64%)；从单采开始计算的6个月PFS和OS率分别为68%和76%。

  总结

本项欧洲多中心真实世界研究证实，brexu-cel的疗效和安全性与ZUMA-2注册研究相一致，这也是brexu-cel治疗套细胞淋巴瘤的首个真实世界报道。因此对于在临床研究之外接受治疗的MCL患者，包括高危因素患者，brexu-cel是一种非常有效的挽救治疗方案。但严重不良事件较明显，值得进一步关注。

本研究与ZUMA-2研究的差异在于，基线高危患者比例更高，包括s-MIPI评分更高、ECOG体能状态更差及既往allo-HCT（5 vs. 0例）；此外，从单采至CAR-T输注的周转期也显著长于ZUMA-2研究（29天vs 16天，p < 0.01）；最后，与仅允许使用类固醇或BTK抑制剂的注册研究相比，桥接治疗在本研究中更常用(82% vs 37%，p < 0.01)。

毒性方面，与关键研究相比本研究中的≥3级CRS的频率较低且发作更晚，而≥3级神经系统事件的频率和发生时间相似。此外与其他疾病（LBCL和ALL等）真实世界结果不同的是，关键研究与本研究中托珠单抗和地塞米松的使用相似。重要的是，本研究中致死性事件的发生率更高(15% vs. 3%)，可能与临床研究中纳入的患者的选择偏倚和在真实世界中周转时间较常相关，从而导致肿瘤负荷增加和输注时体力状态较差。值得注意的是，两项研究中的死亡均主要归咎于感染。

疗效方面，CR和ORR与注册研究相似。但本研究中12个月PFS和OS率略低，可能是受到非复发死亡率增加的影响。与s-MIPI高评分相比， s-MIPI中/低评分患者的PFS更长；骨髓或外周血受累似乎对安全性或疗效无影响，但也可能是事件较少无法得出可靠结论；此外未发现PFS和OS的其他潜在风险因素。

参考文献

Gloria Iacoboni ,et al.Real-world evidence of brexucabtagene autoleucel for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma.Blood Adv . 2022 Mar 10;bloodadvances.2021006922. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006922.

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