新冠疫苗新型佐剂使机体处于最佳免疫状态，实验初现曙光

综合澎湃新闻、科技日报

提高新冠疫苗的保护力，除了布局新的技术路线开发疫苗，也可以在现有灭活疫苗基础上优化。在灭活疫苗中加入新型佐剂，加上新“料”可以提高疫苗保护力，而国产灭活疫苗目前已经具备量产能力也能让效力更佳的灭活新冠疫苗尽快上市使用。

应对变异株打第四针灭活疫苗并非有效策略

目前已有的多个研究表明，接种两剂新冠疫苗后，疫苗诱导的免疫反应会在6个月内迅速减弱，因此目前全球已有包括中国在内的多个国家开启了新冠疫苗加强针工作。

在我国上市较早的灭活疫苗依然是国内新冠疫苗接种主力，除了开发全新其他路线的新冠疫苗，许多人也在考虑灭活疫苗未来能否应对新冠变异株的考验。

新研究显示，随着时间的推移，对于一些接种第三针6个月后的人来说，他们的感染风险还是在增加。最新的一项研究表明，接种新冠灭活疫苗第三针6个月后，疫苗对新冠病毒变异株奥密克戎保护率衰减53%。

2月21日，预印本平台MedRxiv发布了中山大学附属第一医院关于新冠疫苗第四针效果的研究，得出了上述结论。

为了应对快速衰退的免疫反应和奥密克戎等新冠变异株对一线医护人员的巨大威胁，中山大学附属第一医院肖海鹏教授团队开展了四剂灭活新冠疫苗的初步临床试验。研究者选取了38位接种第三针6个月后，自愿选择接种第四针的医护人员，接种的是国药中生研发的灭活疫苗。

研究指出，接种六个月后，第三针疫苗的保护力大幅衰减。对比38人接种第三针2周和26周后体内的中和抗体几何平均滴度（GMT），对新冠病毒原始株保护力衰减85%，对新冠病毒变异株奥密克戎保护率衰减53%。

研究团队认为，免疫应答不会随着接种次数的增加而不断提高，因此反复接种疫苗不是应对奥密克戎及将来可能出现的其他变异株的有效策略。开发一种具有更多不同抗原表位、能够诱导中和抗体对抗变异株的新型疫苗才是未来新冠疫苗“加强针”的发展方向。

加入新型佐剂，灭活疫苗也有新出路

依生生物董事长兼课题负责人张译近日在接受澎湃新闻采访时表示，能够对抗变异株的新型疫苗必须解决两个问题：一是抗原设计，二是选择新型佐剂，两者缺一不可。

在清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜看来，加入新型佐剂也是解决目前国产新冠灭活疫苗保护力不足的有效手段。

丁胜建议，考虑到国产灭活疫苗目前已经具备量产能力，在现有灭活疫苗基础上优化，有利于效力更高的疫苗尽早上市。

佐剂又称免疫调节剂或免疫增强剂，是疫苗的一种添加剂，当它先于抗原或与抗原混合注入机体后，能够增强机体对抗原的免疫应答或者改变免疫反应的类型。理想的佐剂不但能产生更高水平的相对应的抗体，还能激活非特异性和特异性的细胞免疫，使机体处于最佳免疫状态。

丁胜告诉澎湃新闻，我国目前已经上市的新冠灭活疫苗和和部分蛋白疫苗对于细胞免疫的能力不足，以及疫苗保护力持久性不强是当前面临的主要问题。

“加入新型佐剂可以提高抗体的水平，同时也可以让新冠灭活疫苗具备更持久的细胞免疫能力。”丁胜告诉澎湃新闻，他们已经对新型佐剂开展了相关研究，包括新佐剂加入灭活疫苗的稳定性、匹配性等问题，在原有灭活疫苗中加入新型佐剂并不需要颠覆原来的生产流程，只是某一个具体的环节上加了一个小的变化。 “灭活疫苗并不是没有新出路。”丁胜表示，国外已经有研究表明加入新型佐剂的灭活疫苗保护效果确实会更好。

事实上，加入新型佐剂对于提高新冠疫苗的保护效果在其他国产疫苗中也得到了验证。

张译告诉澎湃新闻，他们研发的重组蛋白新冠疫苗就加入了新型的皮卡佐剂。

“除了快速起效外，免疫持久性也是皮卡佐剂疫苗的特点之一。”张译表示，他们在2020年5月用皮卡重组蛋白新冠疫苗免疫的动物已获得600天高水平抗体保护，马上达到两年，抗体滴度仍保持较高水平，并且能有效对抗奥密克戎变异毒株。

近日，由依生生物研发的皮卡重组蛋白新冠疫苗在阿联酋开展针对基础免疫和对灭活新冠疫苗及mRNA新冠疫苗加强免疫的I期临床试验已完成。临床试验结果显示，皮卡重组蛋白新冠疫苗加强针免疫注射后第7天血清就获得中和抗体的高滴度值，第28天血清对奥密克戎野毒株中和抗体滴度达到583.5，显示出该疫苗有效对抗奥密克戎变异毒株，产生较强保护力。对原始株和德尔塔野毒株进行中和抗体试验，抗体滴度分别达5881和2444。

值得一提的是，依生生物已向中国、阿联酋、新加坡、新西兰、老挝、土耳其、突尼斯等7个国家的监管机构递交了皮卡重组蛋白新型冠状病毒疫苗临床申请，除中国、老挝外，均获得了临床批件。

张译表示，依生生物希望借助在海外I期临床数据，申请在国内直接开展II/III期临床，但结果如何还需等待。

国产皮卡重组蛋白新冠疫苗I期临床试验结果

依生生物制药有限公司近日公布其自主研发的皮卡重组蛋白新冠疫苗在阿联酋I期临床试验结果显示，加强针免疫注射后第7天的血清中和抗体滴度达到高峰，第28天血清对奥密克戎野毒株中和抗体滴度达到583.5，显示出皮卡重组蛋白新冠疫苗有效对抗奥密克戎变异毒株，产生较强保护力。

据介绍，该临床试验完成入组135位成人疫苗受试者，包括受试者在完成两针灭活疫苗接种超过6个月，接受一剂皮卡重组蛋白新冠疫苗加强针的异源加强免疫试验。同时，还对原始株和德尔塔野毒株进行了中和抗体试验，抗体滴度分别达5881和2444。另外，和国际上其他重组蛋白疫苗相比，该疫苗在5微克低剂量免疫就能获得较高的免疫效果，在有效性和安全性方面处于国际领先水平。

阿联酋I期临床试验灭活疫苗异源加强免疫组受试者免疫血清针对原始株及变异株野毒株的中和抗体检测结果。（A.低剂量组<5μg>中和抗体滴度；B.中剂量组<10μg>中和抗体滴度，柱状图上方数字为该组血清GMT值）

据介绍，皮卡重组蛋白新冠疫苗临床前研究显示，接种该疫苗14天后就能产生高滴度的中和抗体，并针对六种流行变异株提供约20个月以上的免疫保护，展示出该疫苗对包括奥密克戎在内的多种流行毒株保持高水平的中和抗体活性，具有广谱、快速、高效、免疫持久性等四大特性。临床研究与临床前研究所得到的变异株逃逸趋势非常一致，由此看出动物实验评价结果非常可信，为皮卡重组蛋白新冠疫苗作为抵御未来多种变异株的通用型新冠疫苗奠定了基础。

新西兰兔免疫皮卡新冠疫苗后血清对抗D614G、Alpha、Beta、Gamma、Kappa、Delta和Omicron假病毒中和抗体检测结果。

该临床项目的主要研究者、英国爱丁堡皇家内科医学院会员、AI Kuwait医院Suad Hannawi教授表示，很高兴看到该临床试验进一步验证了动物实验结果。结果显示，先完成两针灭活疫苗接种后的受试者再接受1剂皮卡重组蛋白新冠疫苗后，第28天的血清进行野毒株中和抗体试验。原始病毒株中和抗体滴度分别是低剂量组4668(5μg/剂)、中剂量组5881(10μg/剂)、高剂量组2712(20μg/剂)，特别是对奥密克戎的抗体滴度分别是335(5μg/剂)和583.5(10μg/剂)，中和抗体水平达到国际领先水平。该临床结果支持开展更大规模的II/III期临床研究，期待其展示出更明显的效果和优势，支持该产品在全球范围内的临床开发。

据介绍，皮卡重组蛋白新型冠状病毒疫苗是一种创新型针对多种SARS-CoV-2变异株设计开发的预防兼治疗功能的临床阶段的疫苗。该疫苗组分包括皮卡佐剂和重组三聚体SARS-CoV-2 S蛋白亚单位抗原（CHO细胞）。研究显示该疫苗能产生快速诱导且强烈持久的免疫反应，以诱导产生高水平中和抗体和细胞免疫，该疫苗针对目前流行的和潜在的新型冠状病毒变异株具有广谱性的中和能力，包括原始株、D614G株、英国株、南非株、巴西株、印度株、秘鲁株、德尔塔以及奥密克戎等。该疫苗已获阿联酋、新西兰、新加坡、土耳其、突尼斯等国监管机构的临床批准。

依生生物董事长兼课题负责人张译介绍，研发出“以不变应万变”的通用型疫苗，是下一代新冠疫苗研发的重要方向。目前，皮卡重组蛋白新冠疫苗正在多国开展临床试验，有望解决毒株变异而导致的疫情反复问题。“去年我们在辽宁沈阳建成产能达30亿剂的原液生产车间及10亿剂分包装车间，可随时投产。”张译说。

皮卡佐剂

皮卡佐剂技术是依生生物自主开发、目前已在全球34个国家申请3项专利，获得51个批准证书，具有自主知识产权的专利技术。这种佐剂是双链 RNA类似物，作为 Toll 样受体3（TLR-3）的激动剂来激活先天免疫细胞，如树突细胞、巨噬细胞和 NK 细胞, 能产生强烈的特异性T细胞免疫应答，在攻毒实验中产生显著的治疗保护效力。皮卡佐剂是配制疫苗的重要成分。该技术突破了传统疫苗仅具有预防的局限性，开创了治疗与预防并举的新时代。主要有以下三个方面的优势：（1）预防性疫苗方面优势：能快速产生高滴度抗体、 节省抗原用量，注射针次减少 ；（2）治疗性疫苗方面优势：激活非特异和特异性细胞免疫；（3）抗肿瘤方面优势：激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前，该公司利用该佐剂开展的自有项目有皮卡佐剂狂犬病疫苗、皮卡佐剂乙肝疫苗、皮卡佐剂流感疫苗、皮卡佐剂水痘带状疱疹疫苗、皮卡佐剂白白破- 轮状病毒 -Hib五联苗。另外与美国陆军传染病医学研究所（USAMRIID）合作开发的皮卡佐剂埃博拉疫苗、与全球结核病疫苗基金会（AERAS）联合开发的皮卡佐剂结核病疫苗，其他的皮卡佐剂疫苗项目正在积极开展中。

2016年，张译在接受科技日报记者采访时透露，皮卡佐剂疫苗技术的研发历时6年，投入超过3亿元人民币。由于其独特效果已得到中山大学基础医学院、新加坡国防科技研究院、美国国立卫生研究院和美国结核病研究所的研究证实

欧洲多国新冠确诊激增，世卫组织：过早解除防疫限制措施导致

在一些欧洲国家相继取消了防疫限制措施后，这些国家新冠感染病例激增。世卫组织指责称，这是过早取消防疫措施的结果，并表示这可能也与新的、更具传染性的奥密克戎BA.2亚变种有关。

据英国《卫报》3月22日报道，世界卫生组织欧洲地区负责人汉斯•克鲁格(Hans Kluge)表示，德国、法国、意大利和英国等国已经“残酷地”解除了防疫限制。他说，该地区53个国家中有18个国家的感染率在上升。克鲁格指出，在过去的七天里，欧洲地区已报告了12496例死亡病例。超过510万例新病例通常与BA.2亚变种有关，专家认为，与之前的BA.1亚变种相比，它的传染性要高出30%。

德国在3月20日当天取消了大部分的疫情限制措施。但此前一天，德国每百万人中新增病例的7天平均值达到2619例，为两年多前新冠大流行开始以来的最高水平。法国于14日开始取消大部分防疫限制措施，取消疫苗通行证，并不再强制要求在学校和许多公共场所的室内佩戴口罩。但是现阶段，法国每百万人口的日平均感染病例已经从5日的774人猛增至1331人。意大利的7天平均新增病例数也自3月初以来几乎翻了一番，达到每百万居民中有1156例，而在早先时候，意大利也宣布将在未来取消一系列的防疫限制措施。

尽管如此，克鲁格仍然对欧洲的疫情进展保持“乐观但警惕”。他表示，尽管新感染病例有所增加，但欧洲在应对病毒方面处于相对有利的地位，不少人已具有免疫力，“这要么是由于疫苗接种，要么是由于感染新冠而产生的抗体。”克鲁格认为，冬季结束意味着人们不太可能聚集在“小而拥挤的地方”。

克鲁格表示，但这并不意味着我们不能摆脱这种流行病。他说，若要摆脱新冠大流行，各国必须保护弱势群体，加强监测和基因测序，并确保弱势群体可以获得新的抗病毒药物。

打赏