​结石形成：尿酸即是无辜的旁观者，又是煽动者，更是肇事者

MC8127876

NIHMSID: NIHMS1671473

PMID: 33678311

Uric acid and Urate in Urolithiasis: The Innocent Bystander, Instigator, and Perpetrator

Emmanuel Adomako1 and Orson W. Moe1,2,3

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尿石症中的尿酸和尿酸盐：无辜的旁观者，煽动者和肇事者

尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物。一个不寻常的，仍然无法解释的现象是，由于不能进一步降解，并在肾脏潴留，高等灵长类动物在体液中的尿酸水平相对较高。高尿酸水平的生理学目的仍然是神秘的，但由于尿酸的水溶性低，如痛风性关节炎和急性尿酸肾病，病理生物学负担是多种结晶病。在泌尿系内，慢性尿酸和/或尿酸盐沉淀导致三种不同的疾病。 第一个也是最常见的是尿酸性尿石症 。在这种情况下，尿酸盐是全身性代谢疾病的受害者，其中肾脏的酸负荷增加，与由于铵排泄缺陷导致尿缓冲能力下降，导致尿酸盐滴定为其微溶性质子化对应物尿酸，并形成结石。这里 尿酸是犯罪的无辜旁观者。 第二种是高尿酸尿性钙性结石 ，其中尿酸通过涉及可溶性，胶体和结晶性尿酸盐盐的多种机制促进草酸钙沉淀而赋予石性。这里 尿酸是犯罪的煽动者 。 第三种也是最不常见的情况涉及尿酸盐作为尿石的组成部分，作为由尿液中的高铵和高尿酸盐浓度驱动的铵盐。 在这里，尿酸是犯罪的肇事者之一 。本文回顾并总结了这三种尿石症的已知和假设发病机制。

尿酸生物学与物理化学

尿酸生物学

尿酸（UA）是由瑞典化学家兼药剂师Carl Wilhelm Scheele从尿石中发现，他恰当地称之为锂酸，后来更名为尿酸。UA的生物学在其他综述中广泛涵盖，这里将仅简要介绍。UA是嘌呤代谢的关键中间体，没有它就没有脱氧核糖核酸，就没有生命。在人类中，尿酸是一种死胡同代谢的最终产物，因为缺乏尿酸酶将其进一步降解为尿囊素和尿囊酸。UA是维持含氮废物排泄的三种含氮化合物之一;另外两个是氨和尿素。使用尿酸排泄氮（称为尿酸电竭）要求鸟类和爬行动物的尿酸浓度很高。使用尿素排泄氮（称为尿苷酸中毒）的哺乳动物UA水平较低。一个特殊的例外是较高的灵长类动物，它们是尿素类动物，但矛盾的是，它们的UA水平远高于所有其他哺乳动物。( 图1A ).

图 1： 尿酸生物学。 A.灵长类动物目进化超过8000万年的历史，并细分为科。尿酸水平的进行性升高与尿素酶活性从前列腺动物到人类的丧失相似。B.血清尿酸浓度的升高与尿尿酸-肌酐浓度的比较;尿酸盐的分次排泄仅在极少数物种中可用。 UA水平的增加部分是由于编码和非编码区域的多个累积失活突变导致高等灵长类动物的尿酸酶基因沉默。如果这些是偶然事件，生物体将进化出补偿机制来对抗或至少最小化这些随机事件。催化UA形成的较低水平的黄嘌呤氧化酶可能代表某种形式的补偿。然而，在尿酸酶进行沉默期间肾脏处理的变化与人们对尿酸酶基因随机意外失活的预期完全相反。随着UA降解的减少，尿液排泄逐渐减少（ 图 1B )。最合理的解释是，减少的UA代谢和减少的排泄是协同作用，以达到体液中更高的UA水平。 虽然这些变化是明确的，但在高等灵长类动物中具有更高的UA水平的目的仍然是神秘的。有几种理论试图推测其生物学优势，但没有一种得到证实或普遍接受。UA的低溶解度构成了尿酸的一个明显优势，因为UA以固体形式排泄否定了对水溶液的需求，从而有助于节水。在诸如人类之类的尿道生物体中显然不需要这种特性。尿酸的低溶解度最终成为人类结晶病的根源 - 这是痛风性关节炎，急性UA肾病和几种类型的含UA尿石症。

尿酸化学

UA 是一种弱酸，在生理 pH 范围内具有一个可解离的 H，在超生理 pH 范围内具有第二个 H (图 2A)。UA 和尿酸盐的溶解度大不相同。UA 在泌尿环境中的溶解度限制在约 96 mg/L。由于人体在大约 1-2L 尿液中的排泄量通常超过 600 mg/天，因此 UA 沉淀的风险无处不在。在 37°C，pKa 为 5.35，UA 的溶解度主要由酸性尿液中的 pH 值（pH ≤5.5）将尿酸盐滴定为微溶并因此沉淀的 UA ( Figure 2B )。通常，人类尿液相对于UA是变性的过饱和的。这表明存在抑制剂，而抑制剂的不足或缺失可能会影响UA肾结石的倾向。有实验证据支持存在大分子，可增强UA溶解度并减弱UA晶体对肾小管上皮的粘附。

图 2： 尿酸化学。 A.尿酸存在于两种酮烯醇互变异构体中，临床相关的互变异构体是乳糖（烯醇）形式。有两种可解离的H+引起酸性尿酸盐和尿酸盐（通常简称为尿酸盐），pKa1 = 5.4，pKa2 = 9.8;前者与哺乳动物尿液有关，后者不存在于人体生理状态。在 UpH 的极端条件下（例如尿路中的尿素分裂微生物），可能存在一些二价尿酸盐。一价尿酸盐可与环境阳离子（Cat+）配对。B.尿酸和三种尿酸盐的相对溶解度作为pH值的函数。 虽然比UA更易溶，但尿酸盐（您的）溶解度是有限的，并且取决于主要和伴随的阳离子，钾具有最高溶解度，铵具有最低的溶解度，钠介于两者之间。(图 2B).在大多数情况下，正常人尿液中阳离子的浓度对于钠最高，其次是钾，然后是铵。

尿酸尿石症

   在第一个例子中，UA在结石成因中起着被动作用，尽管它是结石的主要组成部分，有时是唯一的组成部分。这是"冰山一角"现象的杰出例子，其中UA结石只是更大的系统性紊乱的哨兵，值得关注。因此，评估和治疗的方法应该是多器官性质的，并且不限于去除结石和对尿液进行碱化。

流行病学

    胰岛素抵抗、伴有尿石症的代谢综合征特征和低尿 pH 值之间存在悠久的关联历史。;重点介绍了最近的调查结果。意大利的一项研究显示，血清葡萄糖和甘油三酯水平较高，一份独立的中国报告发现UA酸性结石中的甘油三酯水平较高。多位研究者报告的体重指数与24小时尿液pH值的负相关关系，最近扩展到儿科结石的形成机制。在来自单个中心的成人结石形成者中，高血糖与较低的pH值和较高的尿UA饱和度相关。CT 扫描中基于腹内脏脂肪增大与尿 pH 值降低和尿酸结石风险增加有关。 UA肾结石的发病率在全球范围内呈上升趋势，可能与代谢综合征和糖尿病患病率的增加同时增加。在美国的一个大型中心，在过去三十年中，UA相对于总成石的比例从7%增加到14%27.另一项美国研究报告称，UA占来自七个州的>4，300个尿结石的12%28.在挪威外科队列中，UA结石占2014-2017>1，200结石的9%，而40年前为2%。29.UA、鸟粪石和刷石成石剂的复发风险最高30.

发病机制

尽管UA结石的成分（即UA）通常均匀，但UA结石是尿液pH值的疾病，而不是UA。几十年来，UA结石成型机的UpH值较低。这种低pH值被发现是由于肾脏的酸负荷增加以及伴随的开放缓冲氨（NH）缓冲不足） 到铵 （NH4+)。过度酸性尿液是肥胖、代谢综合征和糖尿病的特征。酸尿在整个 24 小时内恒定，导致全天候增加 UA 饱和度。还原的氨缓冲不仅在稳定状态下存在，而且在UA成石中也存在急性酸挑战。氨的生成和排泄受损的部分原因是 肾脏的脂肪变性和脂质毒性，特别是近端肾小管  ( 图 3 ).

图 3： 酸性尿，驱动尿酸结石形成的多器官模型. 因肝脏代谢减少和产量增加而加剧，从而导致肠腔产生和增加摄取有机（H；OA+- 有机阴离子）酸负荷。 这会增加肾脏的酸负荷，肾脏能够排出酸。 然而，氨合成和铵排泄的损害，要求通过替代缓冲液携带 H (B)； 当质子化时，其中之一是尿酸盐 (Ur+-)，会形成不溶性尿酸。 肾脏缓冲对受损，与肾脏酸负荷增加而加剧，这可能源于胃肠道和肝脏（ 图 3 )。肝脂肪变性，几乎总是伴有代谢综合征和酸尿的啮齿动物模型中的肾脂肪变性，在人类中，CT 扫描中的肝脏脂肪含量与 24 小时尿液 pH 值成反比。

治疗

自1986年Pak及其同事首次描述以来，UA结石治疗的基石一直是碱疗法31，44–46.这种方法的病理生理学基础是中和呈现给肾脏的过量酸（ 图 3 ），并且还通过经验性地提高尿液pH值来克服缓冲能力受损的问题。虽然这种疗法不针对UA尿石症的基本系统性缺陷，但它非常有效;类似于用降低血压的药物治疗原发性高血压，而不会找到高血压的根本原因，但仍然降低心血管风险。低酸-高碱饮食疗法已被证明可以减轻生化风险，但尚未显示减少临床事件47. 最近的一项研究使该疗法更接近潜在的病因。Maalouf及其同事用 噻唑烷二酮治疗UA结石患者，噻唑烷二酮是一种过氧化物酶体增殖物激活的受体γ（PPARγ）激动剂， 具有多种作用，包括改善器官中的脂肪变性。治疗24周后，UA患者表现出较高的UpH和更高的净酸排泄分数，表明肾脏病变得到缓解。然而 ，一个令人印象深刻且最有启发性的发现是净酸排泄量的减少，表明肾脏的高酸负荷减少了（ 图 3 ），最有可能是通过减轻肝脏和肠道中的脂肪毒性。

结论

UA酸性结石是"冰山一角"的典型例子，其中结石疾病提供了一个窗口来瞥见深层次的全身代谢紊乱。碱疗法的功利性功效是务实的，但它无意中降低了解决和治疗问题根源的热情和努力。从业者需要采用这样的理念，即每个UA结石前身，都会对多器官产生影响。UA 结石的治疗也应超越经验性碱治疗。

高尿酸尿性钙性结石

Coe和Pak独立描述了高尿酸性钙性结石（HUCU），其中主要的潜在致病因子是高尿酸尿症，但结石主要成分是草酸钙。这种情况的发病机制和治疗与草酸钙尿石症的其他原因有很大不同，值得单独考虑。

流行病学

混合性草酸钙/UA结石早在1893年就被发现，许多报告接踵而至。Gutman和Yü冒险提出了草酸钙可能作为混合CaOx / UA结石的病原性。Coe和同事在连续420例钙结石成型剂中指出，15%患有孤立性的高尿酸排尿症，12%患有合并的高尿酸尿症和高钙尿症。相当于27%的钙结石形成者患有高尿酸排尿症。有趣的是，高尿酸尿症的来源似乎很大程度上源于饮食，这与非结石形成者的高尿酸尿症没有什么不同。 一些人强调无法观察到尿UA排泄率与成为结石者的风险之间的关联，并质疑HUCU的存在。Coe 及其同事明确证明，只有结石形成者的亚组，即孤立性高尿酸尿症或高尿酸尿症合并高钙尿症的患者，对降低尿酸的药物有反应。 鉴于高尿酸尿症很常见，高尿酸尿症作为普通人群结石形成危险因素的强度可能不容易证明，因为只有一小部分患者实际上是真正的 HUCU 患者。

发病机制

由于草酸钙结石很常见，因此无症状（临床上不显著）性高尿酸症，人们可能会质疑这两种情况是否实际上具有因果关系。一个非常令人信服的证据是，使用黄嘌呤氧化酶抑制剂和其他降尿酸盐药物治疗可降低特定钙性结石和高尿酸尿症患者的结石复发率。已经描述了几种物理化学模型，它们共同有助于高尿酸尿症的研究（ 图 2 )。 “盐析”是一个过程，由于存在最佳水合窗口，某些溶质在非常低或非常高的环境浓度下溶解度较低。这种草酸钙盐析的机制，被提出并得到实验支持。患有高钙尿症和高草酸尿症的患者，随着溶解尿酸盐浓度的增加更容易形成结石。 尿液中含有 CaOx 结晶抑制剂。帕克等人表明尿酸盐的胶体形式可以通过从尿液中去除 CaOx 成核抑制剂，来促进 CaOx 的成核。水介质中溶质的状态可根据溶质-溶液<10−9 m的大小进行分类；胶体 10−6 - 10−9 m;悬浮液 > 10-6 m（图 3）。尿液中的钠 (Na) Ur 可以胶体形式存在，并且可以去除抑制 CaOx晶体聚集的粘多糖，但迄今为止还没有观察到胶体 NaUr 吸收抑制剂的直接实验证据。 Ur 的结晶相取向附生是 HUCU。通过取向附生起作用的原因，这是一种晶体在另一种晶体表面上生长的过程（图 4）。科等人证明尿酸钠可以成为在 pH 5.7下 ，CaOx 沉淀成核的“种子”（图 4）。帕克等人表明 NaUr 可导致体外亚稳态过饱和溶液在 pH 5.7 和 6.7 下的 CaOx 和 pH 5.3、5.7 和 6.7 的磷酸钙的异相成核。尿液中存在过饱和的 NaUr，在来自高尿酸尿症和钙结石患者的过饱和尿液样本中，NaUr 可以作为草酸钙和磷酸盐晶体异质成核的种子 。相比之下，UA 种子在两项研究中的影响非常小或没有影响。体内人体研究表明，口服嘌呤负荷与 NaUr 饱和度增加有关，并且发现嘌呤剥夺和/或别嘌醇治疗降低了 NaUr的饱和度。

图 4： 高尿酸性钙性结石病理生理学。 在溶液相中，尿酸钠是一种有效的盐析剂，可以增加草酸钙的活性产物。 在胶体相中，尿酸钠可以吸附和去除草酸钙结晶的抑制剂。 最后，尿酸钠晶体可以通过异质成核或取向附生引发草酸钙结晶。

治疗

对 HUCU 的有力支持，依赖于在草酸钙结石形成者中使用 UA 降低剂的介入性研究，尽管在许多这些研究中存在一些警告，包括样本量小、持续时间短、使用历史对照以及缺乏标准治疗方案。尽管如此，总的来说，它们构成了一个引人注目的研究体。Coe 和 Raisen 检查了钙结石形成者，除了高尿酸尿症、高尿酸血症或两者兼有之外，没有其他代谢异常。高尿酸血症和高尿酸尿症，均对黄嘌呤氧化酶抑制反应良好，开始治疗后结石事件几乎消失。一项前瞻性随机安慰剂对照未报告患者的代谢特征，并且该方案是一种不寻常的方案，该方案将别嘌呤醇与使用 NaHCO3 的尿液碱化至 pH > 6.5 相结合，但仍报告了结石事件的减少。Coe 对超过 200 名患有特发性高钙尿症或高尿酸尿症或两者均治疗约 2.9 年的 CaOx 结石形成者进行了更广泛的分析。高钙尿症用噻嗪类药物治疗，高尿酸尿症用别嘌醇治疗，当两者都不存在时，给予水化治疗。结石事件的减少不亚于显着突出病理生理学导向治疗的重要性。在一项针对 60 例高尿酸尿，但尿钙正常的钙结石患者进行的随机前瞻性随机安慰剂对照试验中，黄嘌呤氧化酶抑制具有明显的益处。

结论

在 HUCU 中，人们看到混合草酸钙和 UA 的结石，明显存在高尿酸尿症，然而，在草酸钙结石形成的其他危险因素（如高钙尿症、低柠檬酸尿、高草酸尿和低尿量）的情况下，不存在或有程度非常轻微高尿酸尿症。如果高尿酸尿症是唯一的异常，或者常规治疗对其他危险因素的纠正失败，高尿酸尿症的治疗可改善临床结局。

酸性尿酸铵石

     最不为人知和最不常遇到的含尿酸盐结石是尿酸铵（AAU）。虽然尿酸盐是UA结石的旁观者，也是HUCU的煽动者或同谋者，但它实际上是AAU结石结晶的一个组成部分。与其他含UA / Ur的结石相比，AAU结石因其流行病学和物理化学特性而独一无二。

流行病学

关于其流行病学，"散发性"和"地方性"分别用于描述工业化国家和发展中国家AAU的发生情况。在工业化国家，AAU结石相对不常见。 随着社会在经济上变得更加发达和工业化，AAU结石的流行率实际上有所下降。在十八世纪和十九世纪的英格兰诺里奇，超过三分之一的结石含有AAU。到二十世纪初，在同一地区，这一比例下降到2.5%。 一般而言，研究并未显示性别差别。 加拿大的一项单中心研究报告称，患病率为 0.2%，没有一个是纯 AAU 结石。在大多数情况下，AAU占总结石成分的不到10%。Soble及其同事分析了克利夫兰诊所的3000多枚结石，并报告了0.3%的结石中的AAU，并且没有发现纯AAU结石。来自梅奥诊所队列的最新分析发现，纯AUU占含AAU结石的19%，患病率略高，为0.9%。这些队列之间还有其他差异。在加拿大的研究中，与AAU共存的主要结石是尿酸，鸟粪石，磷酸钙和草酸钙。然而，在梅奥队列中，共存的结石是鸟粪石，磷酸钙和尿酸，其发生顺序递减。与加拿大的研究类似，克利夫兰诊所的研究也报道了尿酸结石是最主要的共存结石。 在日本，尿酸、磷酸钙、混合尿酸-磷酸钙和鸟粪石（频率递减）是共存结石。虽然这种明显的不一致，可能反映了研究中涵盖的不同人群和时期，但另一个原因可能是用于对结石优势进行分类的不同定义。 最显著的区别是，发展中国家遭受的AAU结石要多得多，这归因于社会经济因素，如饮食，卫生和尿路感染。发展中国家的儿童AAU结石的患病率要高得多。对来自伊朗的103枚结石的分析显示，来自大多数成人群体的近四分之一的结石含有AAU。在儿童结石的亚组分析中，48%的结石是AAU。这种儿童AAU结石负担沉重的趋势在其他亚洲国家也有所复制，包括印度、巴基斯坦、印度尼西亚和中国维吾尔地区。然而，来自非洲，特别是撒哈拉以南地区的研究通常未能显示AAU的高负担。 有人认为，撒哈拉以南非洲与以大米为主的亚洲国家相比，往往以玉米为主的非洲之间的饮食差异，可以解释前者所报告的低流行率。与撒哈拉以南地区有历史和社会经济差异的北非，AAU结石的比例更高，特别是在儿童中。也许，在北非和撒哈拉以南地区之间，非盟的分类法交并不合理，这是在抽样的情况下可以解释这种差异。例如，对加纳和尼日利亚的结石的调查，没有报告AAU;然而，尼日尔和喀麦隆这两个分区域的国家AAU的比例很高。

病理 生理

尿酸钠和尿酸钾盐比 AAU 更易溶解（图 2）。 通常，这些电解质在尿液中的浓度高于铵盐，因此更可能与尿酸形成盐。 这就引出了一个问题，为什么尿酸盐会与铵形成盐。经验和实验证据提供了促进 AAU 形成的条件的线索（图 5）。 促进 AAU 需要高浓度的尿酸盐和铵。富含嘌呤的饮食满足前一种情况。 AAU 常见于达尔马提亚犬，这是一种具有先天性尿酸转运缺陷和高尿酸尿症的犬种。 圈养的瓶鼻海豚喂食了高嘌呤和产酸蛋白的饮食，其餐后尿液中的尿酸盐和铵盐分别呈过饱和。

图 5：尿酸 铵结石发病机制模型。 导致高尿酸铵的因素包括对酸负荷的生理反应和尿素在管腔内产生铵。 尿素分解的副产物之一是HCO3−/CO32−,，它也会碱化尿液。 内源性或外源性嘌呤负荷和代谢增加导致尿酸生成增加，高尿 pH (UpH) 确保首选尿酸盐形式。 在人类中，提出了两个来源来解释铵的增加。UTI 可通过细菌脲酶 （ 图 5 ).来自台湾的UAA结石形成者中有一半记录了UTI，并且主要来自脲酶阳性微生物。在美国，多达三分之一的 AAU 结石病例可能与 UTI 相关。重要的是要注意，在某些情况下，UTI不是一个因素，并且在UTI共存的情况下，病原体可能不是解尿酶阳性菌。 AAU 在流行国家的经典解释是缺乏无机磷酸盐的以谷物为基础的饮食会耗尽尿液中的主要缓冲剂，从而导致氨生成上调和高氨尿症。 与对照组相比，流行国家的 AAU 形成者尿液中的磷酸盐含量较低 。 氨生成的上调使 AAU 结石形成者与尿酸结石形成者区分开来，后者与氨生成缺陷有关。 促进AAU形成所需的pH值低于鸟粪石形成所需的pH值。体外实验表明，在pH值<5.7时，尿酸优先于尿酸盐，尿酸盐发生在较高的pH值下。Teotia等人取了一种非结石前者的尿液，发现AAU在pH值在6-7.5之间沉淀。尿液的离子强度也可能影响AAU的形成，低离子强度的尿液似乎有利于AAU的沉淀。这可以解释腹泻病与散发性和地方性结石的关联。 在流行国家，环境因素，包括炎热潮湿的气候，儿童腹泻病，尿路感染和嘌呤丰富但无机磷酸盐含量低的饮食，可以解释AAU的发生。由于散发病例不经常发生，试图描述它们的研究往往很少。Soble及其同事研究了44种AAU结石形成者，发现它们与炎症性肠病，泻药滥用，病态肥胖和复发性尿路感染有关，Kuruma等人描述了日本瘦弱的年轻女性的表型，纯AAU与具有混合AAU型的超重中年男性不同。还发现血清钾和蛋白含量较低，分别表明泻药滥用和营养不良可能导致胃肠道损失。有 AAU 病例报告见神经性厌食症、慢性肾脏病和前列腺手术患者。与发展中国家的情况类似，炎症性肠病和泻药滥用引起的胃肠道损失将导致尿量减少，细胞内酸中毒导致尿铵高。一项针对 9 名患有 AAU 结石的女性的研究显示尿量低、尿铵升高以及尿钠、钾和柠檬酸盐含量低。

治疗

AAU 的急性治疗与结石病的一般治疗相似。预防AAU结石形成需要治疗潜在的诱发性疾病。这包括改变饮食，液体摄入量，UTI治疗和在相关情况下停止泻药。由于AAU的发生取决于尿液pH值，欧洲指南建议用L-蛋氨酸进行尿液酸化。必须谨慎进行，因为酸性pH值可能会促进尿酸结石的形成。别嘌呤醇降低尿酸水平也被提出。

结论

AAU结宝在美国等经济发达国家很少见。然而，它们可能发生在具有危险因素的患者中，这些危险因素会促进尿液的低离子强度，氨发生和尿酸盐过饱和度。识别促进AAU形成的独特因素对于预防结石复发和指导治疗非常重要。

结语

虽然维持人类高 UA/Ur 水平的目的仍然是个谜，但我们肯定会为尚未确定的益处，付出代价。 UA 的低溶解度可能有助于排尿酸的固相氮排出，或作为组织损伤中的“危险前哨信号”分子以呼吁采取行动，这种物理化学特性正在驱动各种人类晶体病。 使用泌尿空间中的犯罪学类比， 我们将 UA/Ur 想象为 UA 酸结石中的无辜旁观者，其中酸尿是主要罪魁祸首，作为 HUCU 中草酸钙沉淀的煽动者，最后作为有罪肇事者的一部分，其中 Ur 是 实际上是AAU结石的一部分。 这是三种病理生理学完全不同的情况，需要有针对性的评估和治疗。 因此，简单地将肾结石标记为“尿酸结石”在医学术语中并不恰当。

表 1： 酸性尿酸铵结石的危险因素

Table 1:

Risk Factors for ammonium acid urate stones

Risk factor

Country

Occurrence in AAU stone formers